Ugt1a9-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Ugt1a9-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-11138

品系全称

C57BL/6JCya-Ugt1a9em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-394434-Ugt1a9-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Ugt1a9-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-11138) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
UDP glucuronosyltransferase 1 family, polypeptide A9
基因别称
UDPGT,UDPGT 1-9,UGT1-09,UGT1.9,UGTP4,Ugt1a12,mUGTBr/P
染色体号
Chr 1 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_201644 | Ensembl: ENSMUST00000073772
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 1
敲除长度
~1.8 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
Ugt1a9,也称为UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A9,是一种重要的酶,参与人体内多种药物的代谢。UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)是一组催化葡萄糖醛酸化反应的酶,这种反应是许多内源性和外源性物质在体内代谢和排泄的主要途径。Ugt1a9在肝脏中表达最为丰富,负责催化包括药物、致癌物和类固醇在内的多种物质的葡萄糖醛酸化反应。

Ugt1a9基因的遗传多态性可以影响其表达水平和酶活性,从而影响药物代谢和毒性。例如,Ugt1a9基因的-440C/T、-1818C/T、-1887T/G位点的多态性与丙泊酚在无痛人工流产中的应用效果有关[1]。研究发现,与Ugt1a9 -440C/T CT和TT基因型的患者相比,Ugt1a9 -440C/T CC基因型的患者在使用丙泊酚后,OAA/S评分达到4分的时间更短,BIS达到80的时间更短,相应的效应部位浓度更高。此外,Ugt1a9基因的-109至-98 T10多态性被发现与UGT1A9蛋白水平和活性密切相关[2]。在48个人类肝微体中,UGT1A9的表达变化了17倍,并与SNPs -275、-331/-440、-665和-2152显著相关。与野生型个体相比,具有-275和-2152基因型的肝脏在使用麦考酚酸和丙泊酚作为UGT1A9底物时,葡萄糖醛酸化活性显著更高,表明这些变异与广泛的葡萄糖醛酸化表型相关。

除了丙泊酚,Ugt1a9基因的多态性还可能影响其他药物的药代动力学参数。例如,Ugt1a1、Ugt1a9、Slco1b1和Abcb1基因的多态性可能影响氟喹诺酮类药物的药代动力学参数,如曲线下面积(AUC)、肌酐清除率(CCr)、最大血浆浓度(Cmax)、半衰期(t1/2)和峰值时间(tmax)[3]。此外,Ugt1a9基因的-118T>n(n=10)和Ugt1a9*5多态性在日本人群中也有报道[4]。一项研究发现,在55名日本癌症患者中,Ugt1a9基因的5'-franking区域到内含子1(外显子1下游337 bp)中发现了7个单核苷酸多态性(SNPs),其中包括一个新发现的SNP(89587T>C)。

Ugt1a9基因的表达受到肝细胞核因子4(HNF4)-α的调控。肝特异性敲除小鼠的HNF4α基因会显著降低肝细胞中Ugt1a9 mRNA的水平。此外,在人Ugt1a9基因启动子中,HNF4α响应元件(HNF4α RE)在-372至-360碱基对的位置被发现[5]。HNF4α RE的存在有助于解释为什么Ugt1a9在肝脏中表达丰富,而Ugt1a7、Ugt1a8和Ugt1a10在肝脏中表达较低。

Ugt1a9基因的遗传多态性也可能影响其他药物的代谢。例如,Ugt1a9基因的98T>C、CYP2B6 516G>T和CYP2C9 430C>T基因多态性可能影响丙泊酚在儿童中的药代动力学[6]。研究发现,Ugt1a9基因型是丙泊酚浓度在儿童中的独立预测因子,而CYP2C9和CYP2B6基因多态性不是丙泊酚药代动力学的独立预测因子。

综上所述,Ugt1a9基因在药物代谢中发挥重要作用,其遗传多态性可以影响药物代谢和毒性。Ugt1a9基因的多态性可能与丙泊酚、氟喹诺酮类药物和其他药物的药代动力学参数有关。此外,Ugt1a9基因的表达受到HNF4α的调控,这有助于解释Ugt1a9在肝脏中的丰富表达。未来需要进一步研究Ugt1a9基因多态性与药物代谢和毒性的关系,以便更好地指导个体化药物治疗。

参考文献:
1. Wang, Ying-Bin, Zhang, Rong-Zhi, Huang, Sheng-Hui, Wang, Shu-Bao, Xie, Jian-Qin. 2017. Relationship between UGT1A9 gene polymorphisms, efficacy, and safety of propofol in induced abortions amongst Chinese population: a population-based study. In Bioscience reports, 37, . doi:10.1042/BSR20170722. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28899924/
2. Girard, Hugo, Court, Michael H, Bernard, Olivier, Perussed, Louis, Guillemette, Chantal. . Identification of common polymorphisms in the promoter of the UGT1A9 gene: evidence that UGT1A9 protein and activity levels are strongly genetically controlled in the liver. In Pharmacogenetics, 14, 501-15. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15284532/
3. Annisa, Nurul, Barliana, Melisa I, Santoso, Prayudi, Ruslami, Rovina. 2022. Transporter and metabolizer gene polymorphisms affect fluoroquinolone pharmacokinetic parameters. In Frontiers in pharmacology, 13, 1063413. doi:10.3389/fphar.2022.1063413. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36588725/
4. Fujita, Ken-ichi, Ando, Yuichi, Nagashima, Fumio, Narabayashi, Masaru, Sasaki, Yasutsuna. . Novel single nucleotide polymorphism of UGT1A9 gene in Japanese. In Drug metabolism and pharmacokinetics, 21, 79-81. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16547398/
5. Barbier, Olivier, Girard, Hugo, Inoue, Yusuke, Gonzalez, Frank J, Staels, Bart. 2004. Hepatic expression of the UGT1A9 gene is governed by hepatocyte nuclear factor 4alpha. In Molecular pharmacology, 67, 241-9. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15470081/
6. Pavlovic, Dimitrije, Budic, Ivana, Jevtovic Stoimenov, Tatjana, Slavkovic, Milan, Simic, Dusica. 2020. The Effect of UGT1A9, CYP2B6 and CYP2C9 Genes Polymorphism on Propofol Pharmacokinetics in Children. In Pharmacogenomics and personalized medicine, 13, 13-27. doi:10.2147/PGPM.S231329. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32021384/