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Cdkl5-flox 基因敲除小鼠

Cdkl5-flox 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Cdkl5-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-11038

品系全称

C57BL/6JCya-Cdkl5em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-382253-Cdkl5-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Cdkl5-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-11038) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
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cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
cyclin dependent kinase like 5
基因别称
Stk9
染色体号
Chr X (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_001024624 | Ensembl: ENSMUST00000087104
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 5
敲除长度
~0.6 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1278336Male mice hemizygous for a knock-out allele exhibit hyperactivity, impaired coordination, decreased anxiety-related response, limb grasping, social withdrawal, and impaired nesting, conditioned behavior learning and auditory-evoked event-related potentials.
更多信息
CDKL5，也称为Cyclin-dependent kinase-like 5，是一种重要的丝氨酸/苏氨酸激酶。CDKL5在神经发育过程中起着关键作用，包括轴突生长、树突形态发生以及突触形成、成熟和维持。CDKL5基因的突变会导致CDKL5缺乏症（CDKL5 deficiency disorder, CDD），这是一种罕见的神经发育障碍。CDD的主要特征包括早发性癫痫、肌张力低下以及无法达到认知和运动发育里程碑。由于CDD是一种单基因遗传疾病，因此向患者大脑中递送CDKL5基因应该能够提供临床益处。

在基因治疗方面，研究者们已经设计了一种基因治疗载体AAV9.Syn.hCDKL5，该载体使用突触素启动子驱动人类CDKL5基因的表达。在生物分布研究中，研究者们发现，通过脑室内注射（i.c.v.）比通过脑室顶部注射（i.c.m.）能够更广泛、更优化地分布。AAV9.Syn.hCDKL5治疗能够增加EB2的磷酸化，EB2是CDKL5的底物，这表明该治疗在体内具有生物学活性。研究表明，在新生雄性Cdkl5基因敲除小鼠中，脑室内注射AAV9.Syn.hCDKL5能够减少病理变化和异常行为，并在3e11至5e11基因拷贝/克脑的剂量下观察到功能改善，这导致了至少50%的神经元转染。在较低剂量下没有观察到功能改善，这表明治疗需要广泛的分布才能有效[1]。

除了基因治疗，研究者们还探索了其他治疗CDD的方法。例如，通过研究CDD相关的癫痫，研究者们发现大多数CDD患者会发展成难治性癫痫，并且对标准的一线治疗反应不佳。虽然已经有一些针对CDD的药物治疗临床试验，但仍然需要更多的研究来开发更有效的治疗方法。除了药物治疗，酮饮食和姑息性手术治疗也在一些观察性研究中显示出一定的效果[2]。

此外，研究者们还发现CDKL5与电压门控钙通道Cav2.3之间存在生理学上的联系。CDKL5能够磷酸化Cav2.3，影响其失活动力学和神经兴奋性。CDKL5缺乏导致Cav2.3的磷酸化缺失，从而增加了神经兴奋性。研究者们还发现，CDD的表型与Cav2.3通道功能获得性突变引起的DEE69具有相似性。这表明CDD部分是一种通道病，并且这两种单基因疾病在机制上有关联，可能可以通过Cav2.3抑制剂来缓解症状[3]。

综上所述，CDKL5是一种重要的丝氨酸/苏氨酸激酶，在神经发育过程中起着关键作用。CDKL5基因的突变会导致CDKL5缺乏症，这是一种罕见的神经发育障碍，主要特征包括早发性癫痫、肌张力低下以及无法达到认知和运动发育里程碑。基因治疗和其他治疗方法正在开发中，以提供更有效的治疗手段。此外，CDKL5与电压门控钙通道Cav2.3之间存在生理学上的联系，这为CDD的治疗提供了新的思路。

参考文献：
1. Voronin, Gregory, Narasimhan, Jana, Gittens, Jamila, Wu, Zhijian, Weetall, Marla. 2024. Preclinical studies of gene replacement therapy for CDKL5 deficiency disorder. In Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy, 32, 3331-3345. doi:10.1016/j.ymthe.2024.07.012. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39033321/
2. Hong, William, Haviland, Isabel, Pestana-Knight, Elia, Marsh, Eric D, Olson, Heather E. 2022. CDKL5 Deficiency Disorder-Related Epilepsy: A Review of Current and Emerging Treatment. In CNS drugs, 36, 591-604. doi:10.1007/s40263-022-00921-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35633486/
3. Sampedro-Castañeda, Marisol, Baltussen, Lucas L, Lopes, André T, Lignani, Gabriele, Ultanir, Sila K. 2023. Epilepsy-linked kinase CDKL5 phosphorylates voltage-gated calcium channel Cav2.3, altering inactivation kinetics and neuronal excitability. In Nature communications, 14, 7830. doi:10.1038/s41467-023-43475-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38081835/

资料下载

S-CKO-11038_6J_382253_Cdkl5_Exon 5_strategy.pdf
S-CKO-11038_6J_382253_Cdkl5_Exon 5_strategy.pdf
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