Brwd3-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Brwd3-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-11034

品系全称

C57BL/6JCya-Brwd3em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-382236-Brwd3-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Brwd3-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-11034) were purchased from Cyagen.
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cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
bromodomain and WD repeat domain containing 3
基因别称
Brodl,D030064D06Rik,Gm10452,Gm596
染色体号
Chr X (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001081477.2 | Ensembl: ENSMUST00000150434
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 5~6
敲除长度
~1190 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:3029414Male chimeras hemizygous for a gene trapped allele exhibit short tail buds, microcephaly and, in some cases, embryonic growth retardation.
BRWD3,全称Bromodomain and WD repeat domain-containing protein 3,是一种编码含有溴结构域和WD重复结构的蛋白的基因。BRWD3基因位于X染色体上,主要在神经系统中表达,其蛋白产物参与调节染色质重塑和基因表达,与脑发育和智力功能密切相关。BRWD3蛋白的溴结构域负责识别并结合组蛋白上的乙酰化赖氨酸残基,而WD重复结构则参与蛋白质间的相互作用。BRWD3基因的功能异常可能导致多种神经系统疾病。

根据Delanne等人的研究,BRWD3基因的变异与X连锁智力障碍(XLID)有关。BRWD3基因的变异可能导致非综合征性智力障碍,表现为智力低下、言语迟缓、出生后头围增大、面部特征异常等[1]。此外,BRWD3基因的变异还可能与X连锁精神发育迟滞伴随过度生长(XMR93综合征)有关,表现为智力障碍、头围增大和面部特征异常等[2]。

Tian等人的研究发现,BRWD3基因的变异还与X连锁部分癫痫无关智力障碍有关。他们通过对320例部分癫痫患者的全外显子测序,发现5个非同源病例携带3个新的BRWD3基因变异。这些变异包括2个错义变异和1个剪接位点附近的内含子变异。这些变异均来自无症状的母亲。研究还发现,BRWD3基因的破坏性变异通常导致智力障碍,而位于WD40重复域和溴结构域的错义变异则与癫痫相关[3]。

Han等人的研究揭示了BRWD3基因在组蛋白修饰中的重要作用。他们发现,BRWD3蛋白与H3K4特异性赖氨酸脱甲基酶5(KDM5)相互作用,并促进KDM5的降解。KDM5是H3K4三甲基化(H3K4me3)和二甲基化(H3K4me2)的脱甲基酶。BRWD3的缺失导致KDM5的积累,进而降低H3K4me3和H3K4me2的水平,影响基因表达和染色质结构[4]。

Malcher等人的研究通过全基因组测序,发现BRWD3基因可能是非梗阻性无精子症(NOA)的候选基因之一。他们在39例NOA患者中发现了29个可能与NOA相关的低频单核苷酸变异,其中包括BRWD3基因的变异[5]。

Tassano等人的研究报道了一对兄弟,他们同时携带ULK4基因的微小缺失和BRWD3基因的微小重复。这对兄弟表现出认知障碍、癫痫、自闭症特征、听力丧失和肥胖等症状。ULK4基因编码丝氨酸/苏氨酸激酶,对神经系统的发育和功能至关重要,而BRWD3基因则参与泛素化过程。这一发现表明,BRWD3基因的变异可能与神经精神障碍和肥胖有关[6]。

Arroyo-Carrera等人的研究报道了一名男孩,他携带BRWD3基因的586 kb缺失。这名男孩表现出神经发育迟缓、智力障碍、头围增大、面部特征异常和肥胖等症状。这一病例进一步证实了BRWD3基因缺失与X连锁智力障碍的相关性[7]。

Chen等人的研究发现,BRWD3基因的果蝇同源物dBRWD3通过抑制HIRA/YEM介导的组蛋白H3.3的沉积来调节基因表达。dBRWD3突变导致H3.3水平升高,进而影响基因表达、树突形态发生和感觉器官分化[8]。

综上所述,BRWD3基因的变异与多种神经系统疾病相关,包括X连锁智力障碍、X连锁精神发育迟滞伴随过度生长和X连锁部分癫痫无关智力障碍。BRWD3基因的蛋白产物在染色质重塑和基因表达中发挥重要作用,其功能异常可能导致智力障碍、癫痫和其他神经精神症状。此外,BRWD3基因还可能与非梗阻性无精子症和肥胖有关。深入研究BRWD3基因的功能和变异机制,有助于揭示神经发育和智力障碍的发病机制,为相关疾病的诊断、治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Delanne, Julian, Lecat, Magaly, Blackburn, Patrick R, Faivre, Laurence, Thauvin-Robinet, Christel. 2022. Further clinical and molecular characterization of an XLID syndrome associated with BRWD3 variants, a gene implicated in the leukemia-related JAK-STAT pathway. In European journal of medical genetics, 66, 104670. doi:10.1016/j.ejmg.2022.104670. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36414205/
2. Tenorio, Jair, Alarcón, Pablo, Arias, Pedro, Ruiz-Pérez, Víctor L, Lapunzina, Pablo. 2019. MRX93 syndrome (BRWD3 gene): five new patients with novel mutations. In Clinical genetics, 95, 726-731. doi:10.1111/cge.13504. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30628072/
3. Tian, Mao-Qiang, Liu, Xiao-Rong, Lin, Si-Mei, Yi, Yong-Hong, Liao, Wei-Ping. 2022. Variants in BRWD3 associated with X-linked partial epilepsy without intellectual disability. In CNS neuroscience & therapeutics, 29, 727-735. doi:10.1111/cns.14057. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36514184/
4. Han, Dongsheng, Schaffner, Samantha H, Davies, Jonathan P, Plate, Lars, Nordman, Jared T. 2023. BRWD3 promotes KDM5 degradation to maintain H3K4 methylation levels. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 120, e2305092120. doi:10.1073/pnas.2305092120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37722046/
5. Malcher, Agnieszka, Stokowy, Tomasz, Berman, Andrea, Yatsenko, Alexander N, Kurpisz, Maciej K. 2022. Whole-genome sequencing identifies new candidate genes for nonobstructive azoospermia. In Andrology, 10, 1605-1624. doi:10.1111/andr.13269. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36017582/
6. Tassano, Elisa, Uccella, Sara, Giacomini, Thea, Gimelli, Giorgio, Ronchetto, Patrizia. 2018. Intragenic Microdeletion of ULK4 and Partial Microduplication of BRWD3 in Siblings with Neuropsychiatric Features and Obesity. In Cytogenetic and genome research, 156, 14-21. doi:10.1159/000491871. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30086552/
7. Arroyo-Carrera, I, Romero-Peguero, R, Martín-Fernández, R, Ramajo-Polo, A, García-Navas Núñez, V. . [X-linked intellectual disability syndrome with macrocephaly due to BRWD3 gene deletion]. In Revista de neurologia, 78, 323-326. doi:10.33588/rn.7811.2024057. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38813790/
8. Han, Dongsheng, Schaffner, Samantha H, Davies, Jonathan P, Plate, Lars, Nordman, Jared T. 2023. BRWD3 promotes KDM5 degradation to maintain H3K4 methylation levels. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2023.03.28.534572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37034668/