Sp9-flox 基因敲除小鼠

Sp9是一种锌指转录因子，属于Sp/Kruppel家族，具有一个C2H2型锌指结构域，可以识别并结合特定的DNA序列，从而调节基因的表达。Sp9在多种生物学过程中发挥重要作用，包括神经元发育、免疫系统功能和细胞生长。Sp9的表达受到多种因素的调控，例如细胞类型、发育阶段和环境信号。

Sp9在神经元发育中具有重要作用，特别是在皮质中间神经元和嗅球中间神经元的形成和迁移中。Sp9和Sp8一起协调调节嗅球中间神经元的发展，Sp8和Sp9在神经母细胞、未成熟和成熟中间神经元中表达。在Sp8/Sp9双突变小鼠中，新生的神经母细胞在V-SVZ-RMS-OB系统中未能表达Prokr2和Tshz1，这些基因在促进OB中间神经元分化和迁移中起重要作用，并且与人类卡尔曼综合症有关[3]。Sp9也控制MGE衍生的皮质中间神经元的发育，SP9在小鼠MGE的室下区和MGE衍生的迁移中间神经元中表达。Sp9基因敲除和条件突变小鼠中，MGE衍生的皮质中间神经元减少约50%，胚胎脑腹侧皮层的MGE衍生的神经元出现异位聚集，SST+/PV+皮质中间神经元的比例增加。RNA-Seq和SP9 ChIP-Seq分析表明，SP9通过控制Arx、Lhx6、Lhx8、Nkx2-1和Zeb2等关键转录因子的表达来调节MGE衍生的皮质中间神经元的发展，这些因子涉及中间神经元的发育，以及调控中间神经元迁移的基因Ackr3、Epha3和St18[2]。Sp9对于纹状体中纹状体苍白神经元的发育也是必需的，Sp9表达于LGE祖细胞中，这些祖细胞产生几乎所有纹状体MSNs，并且在纹状体苍白MSNs中持续表达。Sp9基因敲除小鼠失去了大多数纹状体苍白MSNs，这是由于纹状体苍白MSN祖细胞的增殖减少和Bax依赖性凋亡增加，而纹状体苍白神经元的发展则基本不受影响。RNA-seq和原位杂交分析显示，Sp9促进LGE和纹状体中Adora2a、P2ry1、Gpr6和Grik3的表达[4]。

Sp9还参与免疫系统功能，特别是通过调节IL-10RB基因的表达。IL-10是一种经典的抗炎细胞因子，通过IL-10RA和IL-10RB受体复合物发挥作用。IL-10RB的缺失与许多疾病有关，并且与神经元存活和突触形成密切相关。研究发现，AD患者和AD模型小鼠的大脑中IL-10RB水平升高。IL-10RB基因的最小启动子位于转录起始位点上游-90到+51 bp的区域，足以实现IL-10RB基因的高水平表达。转录因子Sp8和Sp9在体外与IL-10RB启动子结合。Sp8和Sp9的过表达或敲低会影响IL-10RB启动子活性和基因表达[1]。

此外，Sp9的表达还与DNA修复和Hippo信号通路相关。研究发现，在恶性胸膜间皮瘤（MPM）的早期进化过程中，Sp9基因融合的发生与DNA修复和Hippo信号通路的损害相关。MPM是一种罕见的癌症，在石棉暴露和疾病发作之间有一个很长的潜伏期（长达40年）。MPM中基因融合事件的发生与Hippo通路基因和同源重组DNA修复基因的克隆性丢失相关[5]。

Sp9的研究为理解神经元发育、免疫系统功能和细胞生长的调控机制提供了重要的线索。Sp9在多种生物学过程中发挥重要作用，其表达和功能受到多种因素的调控。Sp9的研究有助于深入理解神经元发育和免疫系统功能的调控机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。