Fkbp15-flox 基因敲除小鼠

FKBP15，也称为FK506结合蛋白15，是一种蛋白质，属于FKBP（FK506结合蛋白）家族。FKBP家族是一类免疫亲素，它们可以结合免疫抑制剂如FK506和雷帕霉素，并在细胞信号传导中发挥作用。FKBP15在多种生物过程中具有重要作用，包括细胞骨架组织、蛋白质折叠、细胞分化和信号传导。

FKBP15在神经系统肿瘤中发挥着重要作用。研究表明，在NTRK融合的中枢神经系统肿瘤中，FKBP15是NTRK2融合的常见伙伴之一。在儿童和成人中，NTRK基因融合在胶质瘤中占1%。TRK抑制剂是一种有前途的治疗药物，因为它们具有组织非特异性和跨血脑屏障的能力。在首尔国立大学医院的一项研究中，研究人员调查了12例通过NGS验证的NTRK融合胶质瘤。结果表明，NTRK2融合在10例弥漫性低级别和高级别胶质瘤中存在，而NTRK1融合在1例婴儿脑胶质母细胞瘤和1例脊髓高级别胶质瘤中存在。在这组研究中，NTRK2的融合伙伴包括HOOK3、KIF5A、GKAP1、LHFPL3、SLMAP、ZBTB43、SPECC1L、FKBP15、KANK1和BCR，而NTRK1的融合伙伴为TPR和TPM3。弥漫性低级别胶质瘤倾向于只携带NTRK融合，而高级别胶质瘤表现出进一步的遗传改变，如TERT启动子/TP53/PTEN突变、CDKN2A/2B纯合缺失、PDGFRA/KIT/MDM4/AKT3扩增或多个染色体拷贝数异常。四名患者接受了辅助性TRK抑制剂治疗（拉罗替尼、雷帕替尼或恩曲替尼），其中三名患者还接受了化疗（n=2）或质子治疗（n=1）。接受TRK抑制剂治疗的患者治疗结果各异：一名接受拉罗替尼治疗的儿童在残留性弥漫性低级别胶质瘤中维持稳定疾病。相比之下，另一名患有脊髓高级别胶质瘤的儿童在多次肿瘤复发后死亡。尽管接受了拉罗替尼治疗，但该儿童最终死于肿瘤进展。一名接受恩曲替尼治疗的胶质母细胞瘤成年患者也经历了肿瘤进展并最终死亡。然而，一名患有高级别胶质瘤的儿科患者在接受第二次全肿瘤切除后，经过雷帕替尼治疗，没有疾病证据。这名患者在接受初始手术后的复发后接受了自体周围血干细胞治疗，并接受了卡铂/塞替派和质子治疗。这项研究表明，FKBP15与NTRK基因融合有关，并且与TRK抑制剂的疗效有关[1]。

FKBP15在乳腺癌中也有研究。在一项研究中，研究人员建立了一个使用常规处理的福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）组织的标准化基因表达分析系统。他们使用30对匹配的FFPE和新鲜冷冻（FF）组织探索了最稳定表达的参考基因。为了验证基因表达，他们使用定量实时PCR测量了来自290名女性乳腺癌患者的FFPE标本中的ESR1和PGR，并将这些基因表达值归一化到这些参考基因。结果显示，FFPE标本中提取的RNA高度降解，但几乎与FF标本中相同的基因选择被识别出来，包括TAF、PUM1、ACTB，以及仅在FFPE标本中发现的FKBP15。最终，88.6%的所有FFPE样本被确定为在下游分析中具有定性和定量充分的基因表达。结果揭示了与免疫组化评估的ERα和PgR蛋白表达的良好相关性和优异一致性。此外，ESR1和PGR基因表达值的分布相当合理，反映了各自基因转录机制之间的差异。他们成功证实了他们的基因表达分析系统为更大规模的测定提供了良好的质量控制；因此，它可能适合在不久的将来开发作为常规临床判断工具的多基因测定[2]。

FKBP15在牙囊干细胞的成骨分化中也发挥着作用。在一项研究中，研究人员研究了N6-甲基腺苷（m6A）脱甲基酶对牙囊干细胞（DFSCs）成骨分化的影响。他们通过在DFSCs中过表达m6A脱甲基酶，随后进行成骨测定和转录组测序，以探索潜在机制。FTO或ALKBH5的过表达抑制了DFSCs的成骨分化，表现为RUNX2独立减少钙沉积和成骨基因OCN和OPN的下调。miRNA分析揭示了miR-7974是顶部的差异调节基因，m6A脱甲基酶的过表达在DFSCs中显著加速了miR-7974的降解。miR-7974抑制剂减少了DFSCs的成骨分化，而其模拟物则减弱了FTO过表达的抑制作用。生物信息学预测和RNA测序分析表明，FK506结合蛋白15（FKBP15）是miR-7974下游最可能的靶标。FKBP15的过表达通过限制肌动蛋白细胞骨架组织显著抑制了DFSCs的成骨分化。这项研究提供了在DFSCs中过表达m6A脱甲基酶后差异表达的miRNA和mRNA的数据资源。他们揭示了m6A脱甲基酶、miR-7974和FKBP15对DFSCs成骨分化的RUNX2独立作用。此外，FTO/miR-7974/FKBP15轴及其对DFSCs中肌动蛋白细胞骨架组织的影响被确定[3]。

FKBP15在植物中也发挥着作用。在一项研究中，研究人员研究了FKBP15-1和FKBP15-2在拟南芥中的作用。FKBP15-1/15-2基因在根部基底部区域维管束中显著表达，FKBP15-1/15-2蛋白定位于细胞内质网。使用IP-MS、共免疫沉淀和BiFC测定，他们证实FKBP15-1和FKBP15-2与液泡转化酶2（VIN2）相互作用。与Col-0和单突变体相比，fkbp15-1fkbp15-2双突变体具有更多的侧根（LRs），并且表现出更高的蔗糖催化活性。此外，遗传分析表明，VIN2在控制LR发育方面对FKBP15-1/FKBP15-2具有遗传上位性。他们的结果表明，FKBP15-1和FKBP15-2通过抑制VIN2的催化活性参与控制LR数量。由于FKBP家族蛋白具有保守的肽基脯氨酰顺-反异构酶活性，他们的结果为进一步分析LR发育与FKBPs介导的蛋白质修饰之间的相互作用提供了线索[4]。

FKBP15在马匹的赛马性能中也发挥着作用。在一项研究中，研究人员分析了与赛马性能相关的基因组的区域。他们使用了来自赛马性能不同的两组赛马（20匹具有优越的SImax和20匹具有较低的SImax）的基因型和表型记录。他们发现，在通过GWAS获得的33个感兴趣的区域内，共发现了1203个变异（1105个SNPs和93个InDels）。根据三个不同和独立的方法，他们确定了29个多态性（24个SNPs和5个InDels）为重要，这些多态性包括FKBP15等新候选基因。这些发现表明，FKBP15与赛马性能相关，可能在马匹的赛马性能中发挥重要作用[5]。

FKBP15在骨吸收中也发挥着作用。在一项研究中，研究人员使用siRNA筛选和骨吸收细胞骨架自动成像相结合的策略，以识别骨吸收的新型调节因子。他们发现，FKBP15是骨吸收细胞骨架的20个新候选调节因子之一，并且对于正确组织足突带是必需的。此外，他们还发现Anillin在骨吸收细胞中对于正确的足突图案和有效的骨吸收是必不可少的。Anillin控制着RhoA的水平，RhoA是已知的骨吸收细胞骨架和吸收活性的调节因子。他们还建立并验证了一种基于开源软件的自动成像策略，用于自动和客观地测量骨吸收细胞中肌动蛋白细胞骨架组织。他们提供了这些管道，用于自动评估siRNA或化学化合物集合对骨吸收细胞骨架或分化的影响[6]。

综上所述，FKBP15是一种重要的蛋白质，参与调控多种生物学过程，包括细胞骨架组织、蛋白质折叠、细胞分化和信号传导。FKBP15在神经系统肿瘤、乳腺癌、牙囊干细胞的成骨分化、植物和马匹的赛马性能以及骨吸收中发挥着重要作用。FKBP15的研究有助于深入理解其生物学功能和在疾病发生中的作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。