Zc3h4-flox 基因敲除小鼠

Zc3h4，也称为C3H-type zinc finger protein 4，是一种锌指结构域蛋白，属于Cys-Cys-Cys-His (CCCH) 类锌指家族。这类锌指蛋白在进化上保守，能够结合核酸并参与多种生物过程。在人类和小鼠中，已发现近60种CCCH型锌指蛋白，其中大多数尚未进行功能研究。Zc3h4是一种新型的CCCH型锌指蛋白，其功能在哺乳动物早期胚胎发育中至关重要[6]。尽管Zc3h4突变胚胎在E3.5囊胚阶段形态正常，但在E7.5早期后肠阶段无法回收，表明植入失败。生长实验表明，突变囊胚要么无法从透明带孵化，要么可以孵化但不形成典型的内细胞团，这是胚胎干细胞(ESC)的来源。虽然活性氧水平没有变化，但Zc3h4突变体显示出严重的DNA断裂和细胞增殖减少。谱系特异性分析表明，突变囊胚中的外胚层和原始内胚层谱系均受损，细胞数量和/或特异性严重减少。这些发现表明，ZC3H4在哺乳动物早期胚胎发生中发挥着重要作用。

Zc3h4与多种生物学过程相关，包括非编码转录的调控、细胞增殖、炎症反应和肺纤维化。研究表明，ZC3H4可以限制非编码转录，特别是在多细胞生物中，通过直接作用于转录位点来减少不稳定转录本的生成[1]。此外，ZC3H4的缺失会导致细胞增殖显著减少，表明其在细胞生长和分裂中的重要性。在抑郁症的LPS诱导小鼠模型中，circDYM通过CEBPB/ZC3H4轴抑制小胶质细胞凋亡，防止CEBPB从细胞质转移到细胞核，从而减少ZC3H4的表达，促进自噬和细胞凋亡[2]。ZC3H4还与ARS2和WDR82形成限制器复合物，与PNUTS结合，共同控制非编码RNA转录的终止[3]。此外，CpG岛编码的机制可以保护基因免受过早的转录终止，SET1染色质修饰复合物通过结合CpG岛相关基因启动子，发挥保护基因表达的作用，ZC3H4/WDR82复合物在CpG岛相关基因上发挥作用，而在非基因位点，ZC3H4/WDR82活性则不受限制[4]。在肺纤维化中，ZC3H4的表达水平升高，并通过sigmar1/内质网应激途径激活成纤维细胞，促进肺纤维化的发展[5]。ZC3H4还可以调节浸润的单核细胞，通过IL-10抑制肺纤维化[7]。此外，Elk-1转录因子可以调节ZC3H4的表达，促进二氧化硅诱导的上皮-间质转化(EMT)，进而促进肺纤维化的发展[8]。在肺巨噬细胞中，二氧化硅可以诱导circZC3H4 RNA和ZC3H4蛋白的表达，促进肺巨噬细胞的活化，进而促进成纤维细胞的增殖和迁移[9]。

综上所述，ZC3H4是一种重要的锌指结构域蛋白，参与调控非编码转录、细胞增殖、炎症反应和肺纤维化等生物学过程。ZC3H4的研究有助于深入理解其在基因表达调控和疾病发生机制中的作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。