Pptc7-flox 基因敲除小鼠

PPTC7，全称为“Protein phosphatase type C domain-containing 7”，是一种重要的金属依赖性丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶。PPTC7属于金属依赖性蛋白磷酸酶（PPM）家族，也称为PP2C磷酸酶。PPM家族成员在细胞中起着调控多种细胞事件的作用，包括细胞增殖、分化和应激反应，这主要是通过调节可逆的蛋白质磷酸化，即最重要的翻译后修饰来实现的。在哺乳动物中，有20种PPM磷酸酶同源物，包括PPM1A、PPM1B、PPM1D、PPM1E、PPM1F、PPM1G、PPM1H、PPM1J、PPM1K、PPM1L、PPM1M、PPM1N、ILKAP、PDP1、PDP2、PHLPP1、PHLPP2、PP2D1、PPTC7和TAB1。这些同源物在结构上具有保守的催化核心区域，该区域含有金属螯合残基。不同同源物在其催化核心域和末端域中还具有同源物特异性区域，这些区域可能参与底物识别和/或磷酸酶的功能调节。这20种哺乳动物PPM磷酸酶参与调节多种细胞功能，如细胞周期控制、细胞分化、免疫反应和细胞代谢。PPM磷酸酶基因的突变、过表达或缺失会导致细胞反应异常，从而导致各种人类疾病[1]。

研究发现，PPTC7是一种调节辅酶Q10（CoQ10）生物合成的蛋白质，CoQ10是一种对能量代谢和抗氧化防御至关重要的氧化还原分子。尽管CoQ10在细胞代谢中发挥着重要作用，但人类中CoQ10生物合成的调节仍然知之甚少。研究表明，PPTC7是一种真正的蛋白质磷酸酶，能够去磷酸化人COQ7。表达调节实验确定，人PPTC7决定了细胞内CoQ10的含量。使用两种不同的方法（PPTC7过表达和卡路里限制），证明了PPTC7促进了人类细胞对呼吸条件的适应。此外，还确定了PPTC7的生理作用发生在对饥饿和促氧化条件的适应中，促进线粒体代谢的诱导，同时防止活性氧（ROS）的积累。在这里，我们揭示了第一个调节人类CoQ10生物合成的翻译后机制，并提出靶向诱导PPTC7活性/表达可能有助于治疗CoQ10相关的线粒体疾病[2]。

PPTC7是一种线粒体基质磷酸酶，对于适当的线粒体功能和生物发生至关重要。研究发现，PPTC7一部分位于线粒体外膜上，在那里它与FBXL4和BNIP3/3L相互作用。PPTC7以不依赖于蛋白质磷酸酶活性的方式降低BNIP3/3L蛋白的稳定性。使用体外细胞培养和Pptc7敲除小鼠模型，证明了PPTC7缺乏会在BNIP3/3L依赖性方式下激活高水平的基础自噬。机制上，PPTC7促进了SCFFBXL4介导的BNIP3/3L的泛素化-蛋白酶体降解。总的来说，这些发现将PPTC7确立为SCFFBXL4复合物的必要共因子，以及BNIP3/3L依赖性自噬的抑制剂[3]。

研究发现，PPTC7是SCFFBXL4泛素连接酶复合物的一个必要共因子，该复合物通过靶向BNIP3和BNIP3L（两种关键的线粒体自噬货物受体）进行泛素-蛋白酶体降解来抑制基础自噬。FBXL4功能丧失突变会导致BNIP3/3L依赖性自噬过度，从而引起一种毁灭性的多系统疾病，称为线粒体DNA耗竭综合征13型（MTDPS13）。PPTC7缺乏会导致BNIP3/3L依赖性基础自噬激活，从而引起多种人类疾病[3]。

PPTC7是调节人类表皮分化承诺的蛋白质磷酸酶网络的一部分。细胞脱落会诱导几种蛋白质磷酸酶，其中五种——DUSP6、PPTC7、PTPN1、PTPN13和PPP3CA——通过负调节ERK MAPK和正调节AP1转录因子来促进分化。相反，DUSP10的表达与承诺相拮抗。这些磷酸酶形成了一个随时间变化的动态网络，具有瞬时正负相互作用，其中DUSP6在承诺时占主导地位。布尔网络建模确定了通过一个不稳定的（已承诺的）状态，在两个稳定状态（干细胞和已分化的）之间发生强制性转换。磷酸酶的表达在体内和体外也受到空间调节。研究得出结论，一个自调节的磷酸酶网络通过控制承诺的开始和持续时间来维持表皮稳态[5]。

研究表明，PPTC7的表达在嗜中性哮喘小鼠中与对照组存在显著差异。此外，体外和体内实验证明了线粒体功能障碍的基本特征。这些MitoDEGs特征在嗜中性哮喘中可能作为锚定的诊断和治疗靶点[4]。

PPTC7是一种重要的蛋白质磷酸酶，参与调节多种细胞功能，包括细胞周期控制、细胞分化、免疫反应和细胞代谢。PPTC7在多种人类疾病中发挥重要作用，如线粒体DNA耗竭综合征13型（MTDPS13）、嗜中性哮喘等。此外，PPTC7还具有独立的染色质调控功能，影响基因表达和干细胞的多能性维持。PPTC7的研究有助于深入理解蛋白质磷酸酶的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。