Auts2-flox 基因敲除小鼠

AUTS2基因，也称为Autism susceptibility candidate 2，是神经发育障碍（NDDs）的关键基因，包括自闭症谱系障碍（ASD）和智力障碍（ID）。AUTS2在神经发育过程中发挥着重要作用，它既可以作为细胞核内的转录调节因子，参与神经发育的调节，也可以在细胞质中参与大脑皮层的形成，包括神经元迁移和神经突生成，通过控制细胞骨架的重排[1]。在出生后，AUTS2调节兴奋性突触的数量，以维持神经回路中兴奋和抑制之间的平衡[1]。

AUTS2基因变异与多种神经系统疾病相关，包括智力障碍、小头症和先天性脑畸形。例如，在一位患有小头症和严重智力障碍的病人中，发现了一种新的AUTS2错义变异。研究人员利用人脑类器官模型，发现携带这种变异的类器官表现出生长减慢、神经祖细胞增殖缺陷和室管膜区样区域中神经祖细胞极性破坏。通过CRISPR-Cas9基因编辑技术纠正这种变异后，可以挽救类器官生长和神经祖细胞增殖的缺陷[2]。

AUTS2综合征是一种遗传性疾病，导致智力障碍、小头症和其他表型。该综合征的严重程度与AUTS2基因3'区域的突变有关。AUTS2蛋白有两种主要亚型，全长（1259aa）和C端（711aa），后者由9号外显子的替代转录起始位点产生。结构上，AUTS2含有假定的“AUTS2结构域”（约200aa），在AUTS2及其同源基因纤维蛋白和纤维蛋白样1中保守。此外，AUTS2含有大量的低复杂性序列和内在无序区域，这些是RNA结合蛋白的典型特征。在发育过程中，AUTS2由特定的祖细胞和神经元类型表达，包括锥体神经元和浦肯野细胞。AUTS2主要定位于细胞核，在那里它调节转录和RNA代谢。一些研究已经在神经突中检测到AUTS2，它可能在那里调节细胞骨架动力学[3]。

AUTS2基因的变异与多种神经系统疾病相关，包括智力障碍、自闭症谱系障碍、精神分裂症和癫痫。AUTS2基因的变异与Rubinstein-Taybi综合征有关，这是一种主要与CREBBP/EP300基因的杂合子致病性变异相关的发育障碍。AUTS2基因的变异还与多种发育基因的失调和小鼠胚胎干细胞中运动神经元分化的减少有关。转录因子核呼吸因子1（NRF1）在神经发育过程中具有新的和重要的作用，对于ncPRC1.3募集到染色质是必需的[4]。

AUTS2基因的3'端变异与智力障碍、自闭症、身材矮小、小头症、脑瘫和面部畸形相关。通过对49,684个个体的诊断测试结果进行综合分析，研究人员发现了24个影响AUTS2至少一个外显子的微缺失，以及一个易位和一个倒位，每个都有一个断裂点位于AUTS2基因位点。比较17个特征明确的个体，确定了包括智力障碍、自闭症、身材矮小、小头症、脑瘫和面部畸形在内的可变表型。3'AUTS2缺失的患者面部畸形更为明显。AUTS2基因的这一部分编码一个C端亚型（具有替代的转录起始位点），在人类大脑中表达。与遗传数据一致，在斑马鱼胚胎中抑制auts2会导致小头症，可以通过全长或C端AUTS2亚型挽救[5]。

FBRSL1、FBRS和AUTS2构成一个三部分的AUTS2基因家族。尽管FBRSL1与AUTS2在进化上更密切相关，但其确切作用尚不清楚，尽管它可能在神经发生和转录调节中具有相似的功能。研究人员报告了一例患有FBRSL1截断变异（c.371dupC）的患者的临床表现为治疗方法和分子病因。该研究通过序列保守数据和对截断蛋白的计算机分析，生成了预测的域结构。此外，计算机分析还考虑了SNP阵列结果。对FBRSL1蛋白可能参与神经发育的假设是通过其与AUTS2的同源性和独特的神经元表达谱提出的。最后，考虑到FBRSL1参与神经发生和转录调节网络，这些网络协调基因表达，并且不同的遗传综合征与不同的基因组DNA甲基化模式相关，研究人员探索了特定的表观遗传特征[6]。

神经元迁移是形成功能性大脑的关键步骤之一，神经元迁移的紊乱被认为是包括精神分裂症、自闭症谱系障碍和癫痫在内的精神疾病病理学的潜在原因。然而，目前尚不清楚异常的神经元迁移是如何导致精神功能障碍的。最近，一个名为AUTS2的关键基因被发现可以调节神经元迁移，这为我们理解这个问题提供了新的见解。有趣的是，AUTS2蛋白具有双重功能：细胞质AUTS2调节肌动蛋白细胞骨架以控制神经元迁移和神经突延伸，而细胞核AUTS2作为多梳复合物1（PRC1）的成分控制各种基因的转录[7]。

AUTS2基因与精神分裂症有关，并且AUTS2-Polycomb复合物在大脑中激活基因表达。尽管Polycomb抑制复合物1（PRC1）异质家族的核心组装包含Polycomb组蛋白和包括AUTS2在内的额外因子，但AUTS2在神经元疾病中的致病机制尚不清楚。研究人员研究了AUTS2作为先前确定的PRC1复合物（PRC1-AUTS2）的一部分，以及在神经发育中的作用。与PRC1在基因抑制的典型作用相反，PRC1-AUTS2激活转录。生化研究表明，PRC1-AUTS2中的CK2成分中和了PRC1的抑制活性，而AUTS2介导的P300募集导致基因激活。染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）表明，AUTS2通过启动子结合调节神经元基因表达。在小鼠中枢神经系统（CNS）中条件性靶向Auts2导致各种发育缺陷。这些发现揭示了自然地改变PRC1活性的机制，将关键的表观遗传调节因子与神经元功能和疾病联系起来[8]。

AUTS2基因的rs6943555变异在土耳其男性精神分裂症患者中可能与精神分裂症的易感性相关。尽管在精神分裂症患者中A等位基因频率更高，但研究人员没有发现精神分裂症与AUTS2基因rs6943555变异之间存在统计学上的显著相关性（p=0.057）。然而，在调整性别后，在男性中检测到基因型和等位基因的显著效应（p=0.039和p=0.049，分别）。此外，研究人员还观察到患者的高密度脂蛋白胆固醇值与rs6943555变异的基因型之间存在统计学上的显著相关性（p=0.016）。因此，AUTS2基因rs6943555变异可能影响男性患者对精神分裂症的易感性[9]。

综上所述，AUTS2基因在神经发育和神经生物学中发挥着重要作用。AUTS2基因的变异与多种神经发育障碍和神经精神疾病相关，包括智力障碍、自闭症谱系障碍、精神分裂症和癫痫。AUTS2基因的变异可能导致神经祖细胞增殖缺陷、神经元迁移障碍和神经元分化的减少，进而影响神经回路的形成和功能。此外，AUTS2基因还参与转录调节和RNA代谢，影响基因表达和蛋白质功能。因此，深入研究AUTS2基因的功能和机制，有助于我们更好地理解神经发育障碍和神经精神疾病的发病机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。