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Dusp4-flox 基因敲除小鼠

Dusp4-flox 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Dusp4-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-10300

品系全称

C57BL/6NCya-Dusp4em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6NCya

品系编号

CKOCMP-319520-Dusp4-B6N-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Dusp4-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-10300) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型
MAPK信号通路

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
dual specificity phosphatase 4
基因别称
2700078F24Rik，E130306H24Rik，MKP2
染色体号
Chr 8 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_176933 | Ensembl: ENSMUST00000033930
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~1.2 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2442191Mice homozygous for a null allele exhibit a decrease in B cell apoptosis of bone marrow-derived, IL-7-dependent pro-B lymphocytes.
更多信息
DUSP4，即双特异性磷酸酶4，是双特异性磷酸酶家族的一员，负责去磷酸化和灭活ERK、JNK和p38等丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）。MAPK家族成员在细胞增殖、分化和凋亡等细胞信号通路中发挥重要作用，同时也在炎症过程中扮演重要角色。因此，DUSP4的表达受到严格调控，并且已有证据表明，其表达在多种肿瘤中发生失调。DUSP4的转录调控机制尚不完全清楚，但已有研究表明，癌症相关的转录因子STAT3、FOXA1、CTCF和YY1等可以调节DUSP4的转录[3]。

DUSP4在多种癌症中发挥着重要作用。例如，DUSP4的缺失可以增强肝细胞癌（HCC）细胞对仑伐替尼的耐药性。仑伐替尼是晚期HCC的一线治疗方案，但耐药性是治疗失败的主要原因之一。研究表明，DUSP4缺失可以通过激活MAPK/ERK信号通路来增强HCC细胞在仑伐替尼治疗过程中的存活、增殖和迁移能力。此外，DUSP4缺失还可以通过MEK磷酸化和DUSP4抑制依赖的ERK激活来介导仑伐替尼耐药性[1]。

DUSP4的缺失还与ARID1A突变相关的肿瘤发展有关。ARID1A是一种肿瘤抑制基因，编码参与染色质重塑的蛋白质BAF250。ARID1A突变常见于子宫内膜相关恶性肿瘤，如卵巢或子宫透明细胞癌（CCC）和子宫内膜样癌（EMCA）。ARID1A缺失可以通过下调DUSP4的表达来激活MAPK信号通路，从而促进肿瘤发生。研究表明，ARID1A缺失可以导致DUSP4的转录下调，进而激活MAPK通路，促进肿瘤发生[2]。

此外，DUSP4还与食管鳞状细胞癌（ESCC）的发展有关。DUSP4在ESCC中高表达，与患者预后呈负相关。DUSP4的敲低可以抑制细胞增殖和患者来源的异种移植瘤（PDX）的生长，并抑制细胞来源的异种移植瘤（CDX）的发展。研究表明，DUSP4可以直接结合到热休克蛋白β（HSP90β）上，通过去磷酸化HSP90β上的T214和Y216位点来增强HSP90β的ATP酶活性。这些去磷酸化位点对于JAK1/2-STAT3信号通路的稳定性以及p-STAT3（Y705）的核转位至关重要。因此，DUSP4在ESCC进展中起着重要作用，并且可以作为ESCC治疗的策略[4]。

DUSP4还在结直肠癌（CRC）的癌变过程中发挥重要作用。DUSP4可以抑制JNK介导的BCL2磷酸化，进而抑制自噬细胞死亡和凋亡。研究表明，DUSP4的敲低可以导致BCL2磷酸化和增强自噬和凋亡，而DUSP4的过表达则产生相反的效果。此外，DUSP4的敲低还可以抑制BCL2与Beclin1或Bax的蛋白相互作用。因此，DUSP4可以通过抑制BCL2磷酸化依赖的自噬细胞死亡和凋亡来维持CRC细胞的存活和功能[6]。

DUSP4还与葡萄膜黑色素瘤（UM）的发生有关。DUSP4在超过90%的UM病例中通过G蛋白α亚基GNAQ/11的突变被激活。研究表明，DUSP4蛋白表达在UM细胞系中存在差异，并且DUSP4的沉默并不影响ERK1/2或磷酸化ERK水平。此外，DUSP4的沉默并不增强UM细胞对治疗药物selumetinib或doxorubicin的敏感性。因此，DUSP4蛋白表达不是UM转移风险的生物标志物，其在UM发生中的作用尚需进一步研究[5]。

DUSP4还与胰腺导管腺癌（PDAC）的肿瘤微环境动态变化有关。单细胞RNA测序结果表明，肿瘤浸润的免疫细胞和胰腺星状细胞在肿瘤发展过程中逐渐积累，而导管细胞并不是肿瘤的主要成分。DUSP4在PDAC中表达较高，与患者预后较差相关。此外，研究还发现了一种新的CAF亚群（csCAF），该亚群特异性表达补体系统成分，并且在早期PDAC中位于恶性导管细胞附近的组织间质中。因此，DUSP4在PDAC的肿瘤微环境中发挥着重要作用[7]。

最后，DUSP4还与透明细胞肾细胞癌（CCRCC）的癌变有关。DUSP4在CCRCC组织和细胞系中表达显著升高，并且DUSP4的过表达可以促进CCRCC细胞的增殖、迁移和致瘤性，而DUSP4的沉默则产生相反的效果。研究表明，DUSP4的沉默可以逆转自噬活性（LC3转化率和LC3点状形成）和总死亡水平，而自噬抑制可以恢复DUSP4沉默对CCRCC细胞增殖和迁移的抑制作用。因此，DUSP4在CCRCC的癌变中发挥着重要作用，并且可以作为CCRCC诊断和治疗的重要靶点[8]。

综上所述，DUSP4在多种癌症的发生和发展中发挥着重要作用。DUSP4可以调节MAPK信号通路、自噬和凋亡等细胞信号通路，从而影响肿瘤细胞的增殖、迁移和存活。此外，DUSP4还与肿瘤微环境的动态变化有关。因此，DUSP4可以作为癌症诊断和治疗的重要靶点，为癌症的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Huang, Shanzhou, Ma, Zuyi, Zhou, Qi, Hou, Baohua, Zhang, Chuanzhao. 2022. Genome-Wide CRISPR/Cas9 Library Screening Identified that DUSP4 Deficiency Induces Lenvatinib Resistance in Hepatocellular Carcinoma. In International journal of biological sciences, 18, 4357-4371. doi:10.7150/ijbs.69969. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35864956/
2. Mandal, Jayaprakash, Yu, Zheng-Cheng, Shih, Ie-Ming, Wang, Tian-Li. 2023. ARID1A loss activates MAPK signaling via DUSP4 downregulation. In Journal of biomedical science, 30, 94. doi:10.1186/s12929-023-00985-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38071325/
3. Varela, Tatiana, Conceição, Natércia, Laizé, Vincent, Cancela, M Leonor. 2021. Transcriptional regulation of human DUSP4 gene by cancer-related transcription factors. In Journal of cellular biochemistry, 122, 1556-1566. doi:10.1002/jcb.30078. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34254709/
4. Zhou, Liting, Yao, Ning, Yang, Lu, Dong, Zigang, Li, Xiang. 2023. DUSP4 promotes esophageal squamous cell carcinoma progression by dephosphorylating HSP90β. In Cell reports, 42, 112445. doi:10.1016/j.celrep.2023.112445. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37141098/
5. Aughton, Karen, Sabat-Pospiech, Dorota, Barlow, Samantha, Coupland, Sarah E, Kalirai, Helen. . Investigating the Role of DUSP4 in Uveal Melanoma. In Translational vision science & technology, 11, 13. doi:10.1167/tvst.11.12.13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36576731/
6. Xu, Weifeng, Nie, Caiyun, Chen, Xiaobing. 2023. DUSP4 inhibits autophagic cell death and apoptosis in colorectal cancer by regulating BCL2-Beclin1/Bax signaling. In Molecular biology reports, 50, 3229-3239. doi:10.1007/s11033-023-08270-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36705792/
7. Chen, Kai, Wang, Qi, Li, Mingzhe, Tian, Xiaodong, Yang, Yinmo. 2021. Single-cell RNA-seq reveals dynamic change in tumor microenvironment during pancreatic ductal adenocarcinoma malignant progression. In EBioMedicine, 66, 103315. doi:10.1016/j.ebiom.2021.103315. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33819739/
8. Zeng, Xianyou, Zhu, Changyan, Zhu, Xianxin. . DUSP4 promotes the carcinogenesis of CCRCC via negative regulation of autophagic death. In Bioscience, biotechnology, and biochemistry, 85, 1839-1845. doi:10.1093/bbb/zbab111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34143206/

资料下载

S-CKO-10300_6N_319520_Dusp4_Exon 2_strategy.pdf
S-CKO-10300_6N_319520_Dusp4_Exon 2_strategy.pdf
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