Ndrg3-flox 基因敲除小鼠

NDRG3，也称为N-myc下游调控基因3，是NDRG家族的成员之一，NDRG家族包括4个成员：NDRG1、NDRG2、NDRG3和NDRG4。NDRG家族成员在细胞增殖、分化和肿瘤代谢等方面发挥着重要的生理功能。NDRG3在男性生殖细胞中起着关键作用，尤其是在同源重组修复和有丝分裂过程中。NDRG3的表达在精子细胞中增强，并在细线期达到峰值水平。NDRG3的杂合性不足会导致男性早期成熟期间的亚不育。NDRG3+/−的生殖细胞中，一些减数分裂事件，如双链断裂修复和联会复合物形成受损。观察到减数分裂前期进展和精子发生的紊乱。在NDRG3+/−的睾丸中，检测到pERK1/2信号通路衰减。通过原代精子细胞培养系统发现，乳酸通过ERK1/2信号通路促进小鼠雄性生殖细胞中的双链断裂修复。NDRG3基因的缺陷减弱了ERK的激活，进一步导致小鼠雄性生殖细胞中双链断裂修复的异常。综上所述，NDRG3基因通过调节乳酸诱导的ERK通路来促进雄性生殖细胞中的双链断裂修复，进一步调节减数分裂和雄性小鼠的生育能力[1]。

乳酸作为一种能量底物，在胎儿大脑中起着重要的作用。乳酸水平在妊娠中期开始增加，表明乳酸参与大脑发育和神经元分化。最近的研究表明，乳酸作为一种信号分子，可以调节基因表达和蛋白质稳定性。然而，乳酸信号在神经元细胞中的作用仍然未知。研究表明，乳酸促进了SH-SY5Y和Neuro2A细胞系的所有阶段的神经元分化，表现为神经标记表达的升高和神经突延伸率的增加。转录组学揭示了SPARCL1等多种乳酸反应基因集。乳酸对神经元功能的影响主要通过单羧酸转运蛋白1（MCT1）介导。研究发现，NDRG家族成员3（NDRG3），一种乳酸结合蛋白，在神经元分化过程中高度表达并稳定。SH-SY5Y与乳酸处理和NDRG3敲低相结合的RNA-seq分析表明，乳酸对神经分化的促进作用是通过NDRG3依赖性和非依赖性方式调节的。此外，还发现TEA结构域家族成员1（TEAD1）和ETS相关转录因子4（ELF4）是神经元分化中受乳酸和NDRG3调节的特定转录因子。TEAD1和ELF4以不同的方式影响SH-SY5Y细胞中神经标记基因的表达。这些结果表明，细胞外和细胞内的乳酸作为关键的信号分子，可以调节神经元分化[2]。

NDRG家族成员在α/β-水解酶折叠结构中发挥各种生理功能。NDRG3与前列腺癌细胞增殖和迁移密切相关，最近的研究表明，NDRG3与乳酸触发的缺氧反应或肿瘤发生有关。然而，NDRG3功能的潜在机制仍然不清楚。研究报道了人类NDRG3蛋白的晶体结构，解析到2.2 Å的分辨率，包含六个分子在一个非对称单元中。NDRG3采用α/β-水解酶折叠结构，但与NDRG2相比，NDRG3在α6螺旋中存在显著的差异，α6螺旋与肿瘤抑制有关。这种灵活的环状区域可能在NDRG3诱导的肿瘤发生中发挥独特的作用。这些研究结果为NDRG3的分子特征提供了结构和生物物理方面的见解[3]。

NDRG3属于N-myc下调基因家族，其与癌症的关系尚未被研究。研究表明，NDRG3在睾丸和前列腺中表达丰富。NDRG3在前列腺癌细胞和前列腺基质细胞中均有表达。过表达NDRG3的稳定转染PC-3细胞增加了其生长速率和迁移能力。此外，NDRG3的过表达促进了裸鼠异种移植肿瘤的生长。NDRG3的表达在58.6%的前列腺癌标本中被检测到，而在13.2%的良性前列腺增生标本中被检测到。NDRG3的过表达上调了多种血管生成趋化因子的表达，包括CXCL1、CXCL3和CXCL5，这可能会增加肿瘤的血管生成。这些结果表明，NDRG3是一种肿瘤促进因子，其过表达可能有助于肿瘤的恶性表型[4]。

慢性髓性白血病（CML）中伊马替尼的耐药性是一个临床问题。研究表明，NDRG3在CML患者中高度表达。细胞计数实验表明，NDRG3促进了K562 CML细胞的增殖并增强了伊马替尼的耐药性。双荧光素酶实验显示，miR-204-5p抑制了NDRG3的表达，免疫荧光实验表明，NDRG3促进了β-连环蛋白在细胞核中的积累，从而增加了下游耐药和细胞周期相关因子的表达（c-Myc和MDR1）。同时，细胞增殖实验表明，β-连环蛋白在细胞增殖和耐药性中发挥作用。NDRG3与si-β-连环蛋白的共转化部分逆转了NDRG3的影响。这表明，NDRG3在伊马替尼耐药中发挥着重要作用，miR-204-5p和β-连环蛋白参与NDRG3的生物行为。这些结果为克服CML的耐药性提供了理论支持[5]。

NDRG3是一种N-myc下调基因。研究旨在确定NDRG3在结直肠癌（CRC）中的作用及其机制。研究发现，NDRG3在原发CRC组织中过表达，并且与远处转移相关。体外实验表明，SW1116细胞中NDRG3的过表达增强了细胞迁移和侵袭能力，而RKO细胞中NDRG3的下调显著抑制了CRC细胞的转移。门静脉注射模型表明，NDRG3过表达促进了肝转移。这些事件与Src（c-Src）在Tyr 419位点的磷酸化相关。结果表明，NDRG3通过激活Src磷酸化促进CRC的迁移和侵袭，表明NDRG3是一种潜在的癌基因[6]。

长链非编码RNA（lncRNA）在肿瘤发生和进展中起着重要的调控作用。长非编码RNA 1410（LINC01410）是一种新发现的lncRNA，其在骨肉瘤（OS）中的作用尚不清楚。研究表明，LINC01410在OS组织中过表达。LINC01410敲低抑制了OS细胞的增殖、侵袭和迁移。LINC01410与miR-122-5p结合，miR-122-5p与NDRG3结合。结果显示，LINC01410/miR-122-5p/NDRG3轴参与OS的进展[7]。

HIFs和NDRG3的表达受到PHD酶的氧依赖性调节。研究调查了NDRG3在前列腺癌细胞中如何影响缺氧反应。与HIF-1α相比，缺氧诱导的NDRG3在较晚的阶段观察到。NDRG3通过抑制AKT驱动的HIF1A mRNA翻译来降低HIF-1α的缺氧表达。此外，NDRG3通过解离共激活剂p300来功能性地抑制HIF-1。因此，NDRG3可能通过微调HIF-1信号通路来应对长期缺氧。在HIF-1α对癌症进展的多种影响中，研究了缺氧诱导的细胞迁移。在Transwell室中，NDRG3在缺氧条件下负调节前列腺癌细胞的迁移和侵袭。使用基因表达综合数据库（GEO）的信息分析表明，NDRG3下调与前列腺癌转移和HIF-1下游基因的高表达相关。在癌症组织芯片中，NDRG3在Gleason评分为8或更高的前列腺癌组织中表达较低，并且与HIF-1α表达呈负相关。因此，NDRG3可能在缺氧微环境中具有抗转移功能[8]。

NDRG3是NDRG家族的重要成员，与恶性肿瘤相关。然而，NDRG3与胃癌（GC）的关系尚不清楚。研究表明，NDRG3在GC细胞系和组织中上调。免疫组化数据表明，NDRG3与组织学分级相关，并且与患者生存相关。因此，NDRG3可能是一种新的GC预后预测因子[9]。

NDRG3基因的表达水平在乳腺癌（BC）患者中进行了研究。结果表明，NDRG3在BC患者中下调，特别是在疾病的晚期阶段。HER2状态与NDRG3的表达显著相关。此外，三阴性BC患者与NDRG3的低表达相关。NDRG3的表达对生存有显著影响，NDRG3下调的患者比其他患者具有更差的生存率。这些结果表明，NDRG3可能是肿瘤抑制因子，NDRG3的下调可能参与BC的肿瘤发生和发展[10]。

综上所述，NDRG3是一种重要的基因，参与调节男性生殖细胞中的减数分裂、神经元分化、肿瘤发生和发展等过程。NDRG3在不同类型的癌症中表现出不同的表达模式和功能，包括前列腺癌、结直肠癌、骨肉瘤、胃癌和乳腺癌等。NDRG3的研究有助于深入理解其在生理和病理过程中的作用机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。