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Limd1-flox 基因敲除小鼠

Limd1-flox 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Limd1-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-10161

品系全称

C57BL/6JCya-Limd1em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-29806-Limd1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Limd1-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-10161) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型
Hippo信号通路

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
LIM domains containing 1
基因别称
D9Ertd192e
染色体号
Chr 9 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_013860.2 | Ensembl: ENSMUST00000026269
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 1
敲除长度
~1644 bp
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1352502Mice homozygous for a knock-out allele exhibit normal basal bone osteoclast numbers and bone density but are resistant to physiological and pathologic osteoclastogenic stimuli.
更多信息
LIMD1（LIM domains containing 1）是一种重要的肿瘤抑制基因，编码一个含有LIM结构域的适配蛋白。LIMD1在多种癌症中表达下调，包括约80%的肺癌、乳腺癌和头颈鳞状细胞癌，以及在儿童急性淋巴细胞白血病中也有表达下调的候选基因。LIMD1作为肿瘤抑制基因的功能主要通过与pRB相互作用，抑制E2F驱动的转录，并作为miRNA介导的基因沉默的关键组成部分。研究发现，LIMD1启动子区域的CpG岛内含有一个保守的转录因子PU.1结合位点，PU.1特异性地结合到LIMD1启动子上，并通过siRNA耗竭实验证明了PU.1是LIMD1的主要转录激活因子[1]。

在多柔比星诱导的心脏毒性中，LIMD1的表达上调，与免疫浸润相关。研究发现，LIMD1在多柔比星诱导的心脏毒性模型中的表达上调，并且与心脏中的“树突状细胞激活”呈正相关，与“巨噬细胞M1”和“单核细胞”呈负相关，表明LIMD1可能是一种有价值的生物标志物和潜在的炎症调节因子[2]。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，大约45%的病例存在LIMD1的缺失。LIMD1缺失的NSCLC亚型在临床研究和治疗中常常被忽视。研究发现，通过药物重定位筛选，发现PF-477736可以特异性地靶向LIMD1缺失的NSCLC细胞，通过抑制多种激酶来诱导细胞凋亡。在皮下异种移植模型中，PF-477736对LIMD1缺失的肿瘤有效，而对LIMD1正常的细胞没有显著影响。这些结果表明，PF-477736是一种新型的药物工具，可以作为探索和治疗LIMD1缺失型NSCLC亚型的候选药物[3]。

TRIP6是一种参与细胞骨架张力调节的蛋白质，研究发现TRIP6对于LIMD1在粘附连接处的定位是必需的，而LIMD1不是TRIP6定位所必需的。TRIP6的敲低导致LIMD1在粘附连接处的定位丧失，而LIMD1的敲低对TRIP6的定位没有影响。此外，TRIP6的敲低还影响了肌动蛋白和肌球蛋白的定位，表明TRIP6在维持粘附连接的张力中起着重要作用[4]。

LIMD1在人类肺癌的发生发展中起着关键的肿瘤抑制基因的作用。研究发现，LIMD1的表达在人类肺癌中经常下调，这可能是由于基因缺失、杂合性缺失和表观遗传沉默所导致。LIMD1缺失的小鼠易患化学诱导的肺腺癌，而LIMD1的遗传失活在小鼠中显著增加了肿瘤的发生、促进和死亡率。因此，LIMD1被证明是一个位于染色体3p21.3的肿瘤抑制基因，参与人类肺癌的发生发展[5]。

LIMD1与HIF-1α之间存在负反馈调节机制，以减轻缺氧诱导的促肿瘤作用。研究发现，LIMD1是HIF-1的靶基因，能够通过调节PHD2-LIMD1-VHL复合物的形成，促进HIF-α蛋白的降解。缺氧条件下LIMD1的表达增加，导致HIF-α蛋白的降解增加，从而抑制HIF-1靶基因的表达、肿瘤生长和血管生成。此外，LIMD1位点的拷贝数变异在47.1%的肺腺癌患者中发生，与HIF靶基因表达的增加相关，并且是预后不良的指标[6]。

LIMD1在细胞分裂过程中发挥重要作用，其磷酸化对于细胞分裂的进展和肿瘤抑制活性是必需的。研究发现，细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDK1）和c-Jun NH2末端激酶1/2（JNK1/2）在抗微管药物诱导的有丝分裂阻滞期间磷酸化LIMD1。磷酸化主要发生在S272、S277、S421和S424位点。LIMD1的缺失导致有丝分裂细胞周期缩短，而LIMD1的磷酸化对于正常有丝分裂的进展是必需的。此外，磷酸化缺陷的LIMD1突变体在抑制细胞增殖、锚定非依赖性生长、细胞迁移和侵袭方面活性较低，表明LIMD1在有丝分裂进展和肿瘤抑制中起着关键作用[7]。

LIMD1通过增强Rb功能来拮抗E2F1活性和细胞周期进展。研究发现，LIMD1与Rb相互作用，并参与Rb介导的E2F1靶基因的下调。LIMD1的过表达导致Rb的低磷酸化，增强了Rb的功能，并与E2F1的下调相关。LIMD1的过表达抑制了细胞周期的进展，并阻止了S期的进入。此外，LIMD1的耗竭逆转了Rb功能和细胞周期的LIMD1依赖性效应，突出了LIMD1在Rb介导的细胞周期调节中的中心作用[8]。

LncRNA-mir3471-LIMD1调控网络在新生儿缺氧缺血性脑损伤（HIBD）中发挥着重要作用。研究发现，lncRNA tcon_00044595与LIMD1基因相邻，并且与miR-3471存在相互作用。miR-3471在低氧性卒中期间对HIBD具有保护作用。LncRNA tcon_00044595、miR-3471和LIMD1之间的潜在调控关系表明它们参与HIBD的发生和发展，为探索HIBD的潜在机制和靶向治疗提供了新的思路[9]。

LIMD1是miRNA介导的基因沉默所必需的。研究发现，LIMD1、Ajuba和WTIP是哺乳动物处理体（P-body）的新成员，它们与Ago1/2、RCK、Dcp2和eIF4E结合，并且对于miRNA介导的基因沉默是必需的。LIMD1、Ajuba和WTIP与mRNA的5' m7GTP帽-蛋白复合物结合，并通过与eIF4E的相互作用来抑制4EBP1和eIF4G的结合。这些LIM结构域蛋白作为翻译抑制的eIF4E-m7GTP-5'帽与miRISC复合物之间的分子链接，促进miRNA介导的基因沉默[10]。

综上所述，LIMD1是一种重要的肿瘤抑制基因，通过多种机制参与肿瘤的发生和发展。LIMD1的缺失与多种癌症的发生相关，包括肺癌、乳腺癌和头颈鳞状细胞癌。LIMD1通过与pRB相互作用，抑制E2F驱动的转录，并作为miRNA介导的基因沉默的关键组成部分。此外，LIMD1还参与细胞骨架张力的调节，并在有丝分裂过程中发挥重要作用。LIMD1的磷酸化对于细胞分裂的进展和肿瘤抑制活性是必需的。LIMD1的过表达可以增强Rb功能，抑制E2F1活性和细胞周期进展。LIMD1还参与miRNA介导的基因沉默，并通过与HIF-1α的负反馈调节机制来减轻缺氧诱导的促肿瘤作用。因此，LIMD1的研究对于深入理解肿瘤发生发展的机制和开发新的治疗方法具有重要意义。

参考文献：
1. Foxler, Daniel E, James, Victoria, Shelton, Samuel J, Shaw, Peter E, Sharp, Tyson V. 2011. PU.1 is a major transcriptional activator of the tumour suppressor gene LIMD1. In FEBS letters, 585, 1089-96. doi:10.1016/j.febslet.2011.03.013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21402070/
2. Zhang, Rui, Hao, Chunshu, Ji, Zhenjun, Ma, Genshan, Li, Yongjun. 2023. Upregulation of Biomarker Limd1 Was Correlated with Immune Infiltration in Doxorubicin-Related Cardiotoxicity. In Mediators of inflammation, 2023, 8347759. doi:10.1155/2023/8347759. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37009626/
3. Davidson, Kathryn, Grevitt, Paul, Contreras-Gerenas, Maria F, Martin, Sarah A, Sharp, Tyson V. 2021. Targeted therapy for LIMD1-deficient non-small cell lung cancer subtypes. In Cell death & disease, 12, 1075. doi:10.1038/s41419-021-04355-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34764236/
4. Venkatramanan, Srividya, Ibar, Consuelo, Irvine, Kenneth D. 2021. TRIP6 is required for tension at adherens junctions. In Journal of cell science, 134, . doi:10.1242/jcs.247866. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33558314/
5. Sharp, Tyson V, Al-Attar, Ahmad, Foxler, Daniel E, Mardis, Elaine, Longmore, Gregory D. 2008. The chromosome 3p21.3-encoded gene, LIMD1, is a critical tumor suppressor involved in human lung cancer development. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 105, 19932-7. doi:10.1073/pnas.0805003105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19060205/
6. Foxler, Daniel E, Bridge, Katherine S, Foster, John G, Spendlove, Ian, Sharp, Tyson V. . A HIF-LIMD1 negative feedback mechanism mitigates the pro-tumorigenic effects of hypoxia. In EMBO molecular medicine, 10, . doi:10.15252/emmm.201708304. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29930174/
7. Zhou, Jiuli, Zhang, Lin, Zhou, Wei, Cheng, Yufeng, Dong, Jixin. 2019. LIMD1 phosphorylation in mitosis is required for mitotic progression and its tumor-suppressing activity. In The FEBS journal, 286, 963-974. doi:10.1111/febs.14743. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30600590/
8. Mayank, Adarsh K, Sharma, Shipra, Deshwal, Ravi K, Lal, Sunil K. 2014. LIMD1 antagonizes E2F1 activity and cell cycle progression by enhancing Rb function in cancer cells. In Cell biology international, 38, 809-17. doi:10.1002/cbin.10266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24523249/
9. Sun, Li, Wan, Jun, Sun, Bin, Yang, Xiaofeng, Ding, Xin. 2023. LncRNA-mir3471-limd1 regulatory network plays critical roles in HIBD. In Experimental brain research, 242, 443-449. doi:10.1007/s00221-023-06755-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38147087/
10. James, Victoria, Zhang, Yining, Foxler, Daniel E, Bushell, Martin, Sharp, Tyson V. 2010. LIM-domain proteins, LIMD1, Ajuba, and WTIP are required for microRNA-mediated gene silencing. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 107, 12499-504. doi:10.1073/pnas.0914987107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20616046/

资料下载

S-CKO-10161_6J_29806_Limd1_Exon 1_A_strategy.pdf
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