Srarp-flox 基因敲除小鼠

SRARP（Steroid Receptor-Associated and Regulated Protein）是一种位于1p36.13染色体上的肿瘤抑制基因。SRARP在多种恶性肿瘤中广泛失活，其失活通常与DNA高甲基化、表达下调、体细胞突变和拷贝数减少相关，这些改变都与癌症的不良预后有关。SRARP的表达与促进细胞增殖和信号转导的基因呈负相关，支持其作为肿瘤抑制因子的功能。

SRARP与HSPB7（Heat shock protein beta-7）是一对位于1p36.13染色体上相距5.2 kb的基因，它们在恶性肿瘤中通常被删除和表观遗传沉默所灭活。SRARP和HSPB7在克隆形成能力和细胞活力方面具有肿瘤抑制功能，这与Akt和ERK的下调有关。SRARP的表达与AR（Androgen Receptor）活性呈负相关，但AR活性在AR+癌症细胞中维持基线SRARP表达方面起着重要作用。HSPB7与14-3-3蛋白相互作用，这表明SRARP和HSPB7之间具有共同的分子特征。SRARP和HSPB7与生存的基因组-表观基因组关联强烈支持它们的肿瘤抑制功能[1]。

在子宫内膜癌（EC）中，SRARP的表达与更好的总体生存和疾病无进展生存以及较少侵袭性的EC类型显著相关。SRARP过表达抑制了EC细胞的生长、迁移和侵袭，增加了E-钙粘蛋白的表达，并减少了N-钙粘蛋白和Wnt家族成员7A（WNT7A）的表达。SRARP表达与EC组织中的PR（Progesterone Receptor）表达呈正相关。在SRARP过表达的细胞中，PRB（PR isoform B）上调，并且SRARP与PRB结合。在甲羟孕酮醋酸的作用下，基于PRE的荧光素酶活性和PR靶基因的表达水平显著增加。这表明SRARP通过抑制上皮-间质转化（EMT）和Wnt信号通路来发挥肿瘤抑制作用，并且正调节PR表达，与PR相互作用以调节PR下游靶基因的表达[2]。

SRARP表达下调和拷贝数丢失与多种组织起源的恶性肿瘤中其他肿瘤抑制因子（如TP53和NF1）的丢失、突变以及致癌基因的获得（如N-MYC扩增和ERG重排）相关。SRARP表达下调和拷贝数丢失是多种癌症中临床和/或病理特征的强预测因子，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、子宫内膜癌、宫颈癌、脑癌、卵巢癌、膀胱癌、甲状腺癌、肝细胞癌以及神经母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤和急性髓系白血病。此外，SRARP表达上调和拷贝数增加预测对多种癌症药物有更好的反应。这表明SRARP失活是预测恶性肿瘤的分子和临床病理特征以及治疗反应的强有力生物标志物[3]。

染色体1p36.13的基因表达和DNA甲基化与原发肿瘤和正常邻近组织中的生存显著相关。此外，1p36.13上每个基因的拷贝数丢失都预测癌症的不良预后。重要的是，1p36.13段的拷贝数丢失和体细胞突变与原发肿瘤的较差生存相关，1p36.13的DNA高甲基化预测正常邻近组织的不良预后。因此，1p36.13染色体的基因组和表观遗传异常在癌症中具有有希望的预后意义[4]。

卵巢刺激对子宫内膜转录组谱有显著影响，可能导致WOI的偏移。通过mRNA和lncRNA测序，我们发现卵巢刺激引起的超生理E2水平对子宫内膜转录组谱有显著影响，可能导致WOI的偏移。超生理E2水平下，卵巢刺激导致173个差异表达基因（DEGs），这些基因的表达变化大于2倍，p值小于0.05。此外，三个新基因（IL13RA2、ZCCHC12、SRARP）和两个lncRNAs（LINC01060、LINC01104）是新的潜在子宫内膜容受性相关标志物[5]。

长非编码RNA（lncRNA）在多种癌症的动态转移中发挥调节作用，包括黑色素瘤。SRA（Steroid Receptor RNA Activator）是一种lncRNA，编码保守蛋白SRAP，并调节前列腺癌和乳腺癌的进展。SRA敲低显著降低了B16细胞和A375细胞的增殖，并显著抑制了B16细胞的迁移。Transwell分析显示，在SRA缺陷的B16细胞中，CCL21介导的侵袭被消除。在B16-SRA抑制细胞中，p38去磷酸化，B-Raf和丝裂原活化蛋白激酶激酶1/2的相互磷酸化也出现。CCL21诱导的EMT标记物β-catenin和N-钙粘蛋白在B16-SRA抑制细胞中减少，这表明SRA促进了EMT过程。体内实验性转移显示，B16-SRA抑制细胞在肺中形成的肿瘤结节明显减少。这表明SRA表达在黑色素瘤组织中升高，SRA介导p38激活、细胞侵袭和增殖，并调节EMT和远处转移[6]。

ERRF（Estrogen Receptor-Related Factor）是一种与雌激素受体（ER）相关的核因子，在ER阳性乳腺癌细胞的生长控制中发挥作用。ERRF的表达与ER状态呈正相关，与更好的生存相关，但与ERBB2（也称为HER2）状态呈负相关。ERRF还可能在ERBB2阳性乳腺癌细胞对拉帕替尼治疗的反应中发挥重要作用。在ERBB2阳性乳腺癌细胞系中，ERRF表达水平较低与拉帕替尼耐药相关。在拉帕替尼耐药细胞系JIMT-1和MDA-MB-453中恢复ERRF表达增强了它们对拉帕替尼的反应，而在拉帕替尼敏感细胞系BT-474和SK-BR-3中敲低ERRF导致拉帕替尼耐药。ERRF增强的拉帕替尼敏感性也在JIMT-1细胞异种移植肿瘤中得到证实。在ERBB2阳性乳腺癌患者中，ERRF表达水平较高与拉帕替尼的病理完全缓解（pCR）和更好的生存相关。在耐药细胞中，ERRF表达促进拉帕替尼诱导的细胞凋亡，通过下调MCL1和ERBB2的表达。这表明ERRF在ERBB2阳性乳腺癌对拉帕替尼治疗的反应中发挥重要作用，进一步研究ERRF可能有助于提高拉帕替尼反应的预测和敏感性[7]。

ERRF是一种新的ER相关核因子，在ER阳性人类乳腺癌细胞的生长控制中发挥作用。ERRF的突变不常见，但在乳腺癌中的表达上调，在低分期肿瘤中更常见。此外，ERRF表达上调与ER和/或PR阳性显著相关，这在HER2阴性肿瘤中仍然有效。在ER阳性肿瘤中，ERRF表达与HER2状态呈负相关。此外，ERRF蛋白表达水平较高与更好的无病生存和总生存相关，特别是在ER和/或PR阳性且HER2阴性的肿瘤（luminal A亚型）中。功能上，在两个ER阳性乳腺癌细胞系T-47D和MDA-MB-361中敲低ERRF抑制了体外细胞生长和异种移植模型中的致瘤性。这表明ERRF在雌激素-ER介导的乳腺癌细胞生长中发挥作用，因此可能是潜在的药物靶点[8]。

综上所述，SRARP是一种重要的肿瘤抑制基因，其表达下调和拷贝数丢失与多种癌症的不良预后相关。SRARP在多种癌症中发挥肿瘤抑制作用，并可能作为预测癌症预后的生物标志物。进一步研究SRARP的功能和机制可能为癌症的治疗和预防提供新的思路和策略。