Skp2-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Skp2-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-10030

品系全称

C57BL/6JCya-Skp2em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-27401-Skp2-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Skp2-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-10030) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型
mTOR信号通路

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
S-phase kinase-associated protein 2
基因别称
4930500A04Rik,FBXL1,FWD1,p45
染色体号
Chr 15 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_013787 | Ensembl: ENSMUST00000096482
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3~5
敲除长度
~5.2 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1351663Mice homozygous for a knock-out allele exhibit reduced body weight, enlarged cell and nuclear sizes, polyploidy, reduced cell growth rate, overduplication of centrosomes, increased apoptosis rate, delayed wound healing, and aberrant immunoglobulin V(D)J recombination.
Skp2,即S期激酶相关蛋白2,是一种重要的F-box蛋白,是Skp1-Cullin1-F-box (SCF) E3泛素连接酶复合物的一个亚基。SCF复合物在调控细胞周期进程、细胞凋亡和信号转导等方面发挥关键作用,而Skp2则负责识别并标记特定的底物蛋白,使其被泛素化并降解。Skp2能够结合K48和K63连接的泛素链,从而诱导底物蛋白的蛋白酶体降解或调节其功能。在多种人类癌症中,Skp2的表达水平显著升高,与患者的不良生存和治疗效果不佳相关,提示Skp2参与肿瘤发生过程。此外,Skp2的致癌性质已在多种遗传小鼠模型中得到证实,突出了Skp2作为癌症治疗靶点的潜力。Skp2的下游底物包括p27Kip1、p21Cip1等细胞周期调控蛋白,而其上游调节因子包括Akt、STAT1等信号通路中的关键蛋白。针对Skp2的抑制剂和靶向治疗策略正在开发中,有望为癌症治疗提供新的思路和方法[1]。

Skp2基因在慢性粒细胞白血病(CML)的发生和发展中发挥重要作用。研究发现,与正常对照组相比,CML患者中Skp2基因的表达和蛋白水平显著升高。ROC分析结果显示,Skp2基因表达水平可以有效区分CML患者和健康个体,并预测CML患者对一线酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的反应。这些发现表明,Skp2基因可能是CML诊断和预后评估的潜在生物标志物,有助于预测患者对治疗的反应和预后[2]。

在乳腺癌中,Skp2的泛素化水平与其临床结局相关。研究发现,Skp2的泛素化水平可以通过FZR1和USP10的拷贝数差异来反映,该差异与乳腺癌患者p27蛋白的泛素化水平和表达模式相关。此外,Skp2泛素化水平的差异还与乳腺癌患者的临床特征和预后相关,如肿瘤分级、分期和淋巴结转移情况。这些发现提示,Skp2的泛素化通路可能是乳腺癌治疗的潜在靶点,而泛素化酶和去泛素化酶基因可能作为预后和治疗生物标志物[3]。

Skp2在卵巢功能障碍和排卵障碍中发挥重要作用。研究发现,Skp2的新的结合伙伴PGK1在多囊卵巢综合征(PCOS)的发病机制中发挥关键作用。PGK1可以调节葡萄糖代谢,并通过Skp2依赖的方式抑制AR的泛素化水平,增加AR的稳定性。此外,PGK1还可以促进AR的核转位,并调节关键排卵基因的表达。PGK1对GCs代谢的调节和与AR的相互作用,可能导致了PCOS的发生和发展[4]。

Skp2在癌症药物耐药性中发挥重要作用。研究发现,Skp2作为E3连接酶,与癌症患者的药物耐药性和不良预后密切相关。Skp2通过Akt-Skp2反馈回路、Skp2-p27通路、细胞周期和有丝分裂调控、上皮-间质转化(EMT)、DNA损伤反应和修复等机制,促进癌症细胞的药物耐药性。此外,一些新型分子可以抑制Skp2的表达或靶向Skp2介导的相互作用,有望成为癌症治疗的潜在靶点[5]。

Skp2在非小细胞肺癌(NSCLC)的发生和发展中发挥重要作用。研究发现,Skp2基因在NSCLC细胞系和原发肿瘤中普遍存在拷贝数异常,且其过表达与NSCLC患者的预后不良相关。Skp2的表达水平与ras基因突变存在协同作用,对NSCLC患者的生存产生负面影响[6]。

Skp2介导的MLKL降解与非小细胞肺癌细胞的顺铂耐药性相关。研究发现,Skp2在NSCLC组织和细胞系中过表达,并与MLKL蛋白水平呈负相关。Skp2的敲低可以抑制NSCLC细胞的生长、锚定非依赖性生长和体内肿瘤形成。此外,Skp2在顺铂耐药的NSCLC细胞中表达上调,并伴随MLKL蛋白的泛素化降解。抑制Skp2可以部分恢复MLKL蛋白水平,并提高NSCLC细胞对顺铂的敏感性。这些发现揭示了Skp2介导的MLKL降解在顺铂耐药中的作用机制,为克服NSCLC化疗耐药提供了新的思路[7]。

Skp2抑制剂AAA237可以抑制胶质母细胞瘤(GBM)的生长,并通过诱导BNIP3依赖的自噬发挥抗癌作用。研究发现,AAA237可以与Skp2结合并抑制其表达,进而抑制p21和p27的降解。AAA237还可以剂量依赖性地抑制GBM细胞的集落形成、迁移和侵袭能力。此外,AAA237可以上调BNIP3蛋白水平,并通过mTOR通路诱导BNIP3依赖的自噬。在体内实验中,AAA237可以抑制GBM肿瘤的生长,且没有明显的副作用。这些发现表明,AAA237是一种有潜力的GBM治疗药物,为GBM的治疗提供了新的策略[8]。

综上所述,Skp2在多种癌症的发生、发展和治疗中发挥重要作用。Skp2的过表达与患者的不良预后和治疗效果不佳相关,提示Skp2是癌症治疗的潜在靶点。Skp2的下游底物和上游调节因子参与了细胞周期进程、细胞凋亡、信号转导等多种生物学过程,为癌症的治疗提供了新的思路和方法。此外,Skp2的泛素化通路和抑制剂的研究也取得了重要进展,有望为癌症的治疗提供新的策略和方法。

参考文献:
1. Cai, Zhen, Moten, Asad, Peng, Danni, Li, Hong-Yu, Lin, Hui-Kuan. 2020. The Skp2 Pathway: A Critical Target for Cancer Therapy. In Seminars in cancer biology, 67, 16-33. doi:10.1016/j.semcancer.2020.01.013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32014608/
2. Hodeib, Hossam, Abd El Hai, Dina, Tawfik, Mohamed A, Mansour, Wael, Youssef, Amira. 2022. The Impact of SKP2 Gene Expression in Chronic Myeloid Leukemia. In Genes, 13, . doi:10.3390/genes13060948. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35741710/
3. Fong, Lon W R, Lee, Jangsoon, Lin, Hui-Kuan, Ueno, Naoto T, Zhang, Shuxing. 2022. A gene signature consisting of ubiquitin ligases and deubiquitinating enzymes of SKP2 is associated with clinical outcome in breast cancer. In Scientific reports, 12, 2478. doi:10.1038/s41598-022-06451-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35169199/
4. Liu, Xia, Sun, Changfa, Zou, Kexin, Yu, Chuanjin, Huang, Hefeng. 2020. Novel PGK1 determines SKP2-dependent AR stability and reprograms granular cell glucose metabolism facilitating ovulation dysfunction. In EBioMedicine, 61, 103058. doi:10.1016/j.ebiom.2020.103058. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33096483/
5. Wu, Ting, Gu, Xinsheng, Cui, Hongmei. 2021. Emerging Roles of SKP2 in Cancer Drug Resistance. In Cells, 10, . doi:10.3390/cells10051147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34068643/
6. Sakaue-Sawano, Asako, Yo, Masahiro, Komatsu, Naoki, Miyoshi, Hiroyuki, Miyawaki, Atsushi. 2017. Genetically Encoded Tools for Optical Dissection of the Mammalian Cell Cycle. In Molecular cell, 68, 626-640.e5. doi:10.1016/j.molcel.2017.10.001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29107535/
7. Wang, Shuo, Raven, Jennifer F, Koromilas, Antonis E. 2010. STAT1 represses Skp2 gene transcription to promote p27Kip1 stabilization in Ras-transformed cells. In Molecular cancer research : MCR, 8, 798-805. doi:10.1158/1541-7786.MCR-10-0027. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20407011/
8. Zhu, Chang Qi, Blackhall, Fiona H, Pintilie, Melania, Shepherd, Frances A, Tsao, Ming-Sound. . Skp2 gene copy number aberrations are common in non-small cell lung carcinoma, and its overexpression in tumors with ras mutation is a poor prognostic marker. In Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 10, 1984-91. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15041716/