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Mixl1-flox 基因敲除小鼠

Name: Mixl1-flox条件性敲除小鼠-现货-赛业生物
Brand: 赛业生物 (Cyagen)
SKU: S-CKO-09962

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复苏/繁育服务

产品名称

Mixl1-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-09962

品系全称

C57BL/6JCya-Mixl1^em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-27217-Mixl1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Mixl1-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-09962) were purchased from Cyagen.

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基因型

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cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因

Mixl1

基因全称

基因别称

染色体号

Chr 1 (Mouse)

NCBI ID

27217 (Mouse)

转录本 ID

NCBI: NM_013729.3 | Ensembl: ENSMUST00000027778

修饰方式

条件性基因敲除

靶向范围

Exon 1

敲除长度

~653 bp

下载方案

S-CKO-09962_6J_27217_Mixl1_Exon 1_A_strategy.pdf

品系说明

该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。

表型提示

MGI:1351322Homozygous null embryos are mostly arrested in development by E9 exhibiting abnormalities in primitive streak and node formation, disorganized head folds, foreshortened body axis, absence of heart tube and gut, deficient paraxial mesoderm, abnormal notochord morphology, and an enlarged allantois.

Mixl1，全称为Mix1 homeobox-like 1，是一种编码配对类同源盒转录因子的基因。该基因在胚胎发生过程中起着关键作用，尤其是在中胚层和内胚层的形成过程中。Mixl1的表达在胚胎发育的早期阶段，特别是在原条中可以观察到，原条是胚胎中胚层形成的关键区域。Mixl1的表达在调节细胞命运决定和组织形态发生中发挥着重要作用。

Mixl1的表达在正常骨髓中的B细胞和T细胞祖细胞中可以检测到，并且在某些来自造血肿瘤的细胞系中也存在。研究发现，Mixl1的表达和亚细胞定位在人类淋巴瘤中尚未明确。在一项研究中，通过使用高度特异性的抗体，研究者评估了B细胞和T细胞淋巴瘤细胞系中Mixl1的表达，结果显示Mixl1主要在细胞核中表达，并且在原发性肿瘤样本中也观察到类似的亚细胞定位。此外，研究发现，Mixl1的高表达与增殖指数（Ki-67）在B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）中存在显著的相关性。Mixl1的高表达在侵袭性B细胞NHL、T细胞NHL和霍奇金淋巴瘤（HL）中更为常见，这表明Mixl1可能在淋巴瘤的发生发展中发挥作用[1]。

在另一项研究中，研究者通过在人类胚胎干细胞（HESCs）中靶向插入绿色荧光蛋白（GFP）编码序列到Mixl1位点，成功地将GFP作为Mixl1表达的报告基因。在BMP4的存在下，GFP荧光报告了Mixl1的表达，从而能够识别出具有原条特征的细胞。通过结合GFP报告基因和细胞表面标记PDGFRα，研究者成功地分离出富含原始造血祖细胞的细胞群体。这些实验结果证明了Mixl1在分析人类原条样细胞及其向造血分化的过程中发挥了重要作用[2]。

Mixl1在造血发育中也发挥着重要作用。研究发现，Mixl1-null ES细胞在分化过程中表现出造血缺陷，表现为Flk1表达减少和延迟，以及造血集落形成细胞（CFCs）频率的降低。这些数据表明，Mixl1对于从原条阶段到血液的细胞分化过程是必需的。此外，研究还发现，Mixl1和Flk1的表达需要BMP4或激活素A的诱导。因此，Mixl1在造血发育中发挥着重要作用，并且Mixl1(GFP/w) ES细胞对于评估影响中胚层分化的生长因子具有实用性[3]。

此外，研究者通过过表达Mixl1基因在骨髓中，发现Mixl1的表达会干扰造血谱系的分化和分化，导致异常的髓系祖细胞形成，并损害红系和淋巴系的分化。此外，所有接受Mixl1转导骨髓的小鼠都发展出致命的、可移植的急性髓系白血病（AML），平均潜伏期为200天。这些观察结果表明，Mixl1的强制表达与小鼠中的白血病发生有关[4]。

在一项研究中，研究者发现Mixl1在急性髓系白血病（AML）中发挥作用，并且通过全基因组染色质免疫沉淀技术鉴定出c-REL为Mixl1的转录靶点。Mixl1的表达导致c-REL及其下游靶点BCL2L1和BCL2A2的表达升高。此外，研究者发现Mixl1的表达在TCGA AML样本中以一种与HOXA9、CDX2和HLX相互排斥的方式存在，这表明AML中存在一个核心的但独特的HOX转录程序。此外，研究还发现Mixl1在原发性人造血干细胞和祖细胞中受到BMP4的诱导，而不是TGF-β。因此，Mixl1表达AML细胞对BMPR1激酶抑制剂LDN-193189表现出较高的敏感性。这些发现支持AML中存在一个由Mixl1-cREL介导的生存轴，该轴可以被BMPR1抑制剂靶向治疗[5]。

为了研究Mixl1在胚胎发生中的作用，研究者生成了一个条件性Mixl1等位基因（Mixl1(cKO)），该等位基因允许对基因敲除进行时空控制。研究发现，Mixl1(cKO/cKO)胚胎在早期体节阶段死亡，并且表现出与先前报道的Mixl1(-/-)突变体相似的特征。Mixl1(cKO)等位基因的生成提供了研究Mixl1在胚胎发育中时间和组织特异性需求的有力工具[6]。

此外，研究者发现TGF-β和FoxH1在转录水平上调节Mixl1的表达。在HepG2细胞中，包含Mixl1启动子的基因组片段能够在TGF-β的存在下诱导强烈的转录，并且这种转录依赖于FoxH1的存在。进一步的分析发现，Mixl1启动子中存在一个近端反应元件（PRE），包含SMAD和FoxH1的结合位点，对于TGF-β的响应至关重要。PRE也响应于Nodal的信号传导，Nodal是TGF-β配体，对于正常的胚胎模式形成是必需的。这些结果表明，TGF-β配体在调节哺乳动物Mixl1中起着功能性的作用，FoxH1是Mixl1转录的必需辅助激活因子，而Nodal则是胚胎中Mixl1在mesendoderm形态发生中的调节因子[7]。

在一项研究中，研究者通过比较不同iating的Mixl1(GFP/w)和Mixl1(GFP/Hygro)小鼠胚胎干细胞中的基因表达，发现Pdgfrα和Flk1可能是Mixl1的下游转录靶点。Mixl1结合到Pdgfrα和Flk1启动子中的ATTA序列上，并且染色质免疫沉淀实验证实了Mixl1在体内占据这些启动子。此外，Mixl1通过ATTA序列依赖的方式激活Pdgfrα和Flk1启动子。这些数据支持了Mixl1直接调节Pdgfrα和Flk1基因表达的观点，并加强了Mixl1在哺乳动物原肠胚形成过程中mesendoderm发育的关键调节因子的地位[8]。

最后，研究者通过基因敲除Mixl1基因在小鼠中，发现Mixl1在轴向mesendoderm形态发生和模式形成中发挥着重要作用。Mixl1(-/-)突变体胚胎在早期体节阶段死亡，并表现出异常的头褶形成、缩短的体轴、心脏导管和肠的缺失，以及中胚层的缺陷。Mixl1(-/-)突变体细胞在嵌合体中可以参与所有胚胎结构的形成，除了后肠。这表明Mixl1在轴向中胚层、心脏和肠的形态发生中起着至关重要的作用[9]。

此外，研究者发现Foxh1与Smads形成DNA结合复合物，以调节TGF-β/Nodal依赖性Mixl1基因表达。Foxh1通常被描述为转录激活因子，但Foxh1-null胚胎在原肠胚形成过程中表现出Mixl1表达的扩大和增强，这表明Foxh1在早期小鼠胚胎发生中负调节Mixl1的表达。研究者进一步发现，Foxh1与家域蛋白Goosecoid（Gsc）相关联，Gsc进而招募组蛋白脱乙酰酶来抑制Mixl1基因的表达。在胚胎体中异位表达Gsc可以抑制内源性Mixl1的表达，并且这种效应依赖于Foxh1。由于Gsc本身是Foxh1依赖性诱导的，研究者提出了Foxh1在原肠胚形成过程中通过启动正负转录回路来精细调节细胞命运决定的假设[10]。

综上所述，Mixl1是一种编码配对类同源盒转录因子的基因，在胚胎发生和造血发育中发挥着重要作用。Mixl1的表达与淋巴瘤的发生发展密切相关，并且在AML中发挥作用。Mixl1的表达受到TGF-β和FoxH1的调节，并且直接调节Pdgfrα和Flk1的表达。Mixl1的基因敲除导致轴向mesendoderm形态发生和模式形成的缺陷。Foxh1与Gsc形成复合物，以负调节Mixl1的表达。Mixl1的研究对于理解胚胎发生和造血发育的机制以及淋巴瘤和AML的发生机制具有重要意义。

参考文献：

1. Drakos, Elias, Rassidakis, George Z, Leventaki, Vasiliki, Medeiros, L Jeffrey, Nagarajan, Lalitha. . Differential expression of the human MIXL1 gene product in non-Hodgkin and Hodgkin lymphomas. In Human pathology, 38, 500-7. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17303500/

2. Davis, Richard P, Ng, Elizabeth S, Costa, Magdaline, Elefanty, Andrew G, Stanley, Edouard G. 2007. Targeting a GFP reporter gene to the MIXL1 locus of human embryonic stem cells identifies human primitive streak-like cells and enables isolation of primitive hematopoietic precursors. In Blood, 111, 1876-84. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18032708/

3. Ng, Elizabeth S, Azzola, Lisa, Sourris, Koula, Stanley, Edouard G, Elefanty, Andrew G. 2005. The primitive streak gene Mixl1 is required for efficient haematopoiesis and BMP4-induced ventral mesoderm patterning in differentiating ES cells. In Development (Cambridge, England), 132, 873-84. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15673572/

4. Glaser, Stefan, Metcalf, Donald, Wu, Li, Izon, David J, Robb, Lorraine. 2006. Enforced expression of the homeobox gene Mixl1 impairs hematopoietic differentiation and results in acute myeloid leukemia. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 103, 16460-5. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17060613/

5. Raymond, Aaron, Liu, Bin, Liang, Hong, Molldrem, Jeff, Nagarajan, Lalitha. . A role for BMP-induced homeobox gene MIXL1 in acute myelogenous leukemia and identification of type I BMP receptor as a potential target for therapy. In Oncotarget, 5, 12675-93. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25544748/

6. Pulina, Maria V, Sahr, Kenneth E, Nowotschin, Sonja, Baron, Margaret H, Hadjantonakis, Anna-Katerina. 2014. A conditional mutant allele for analysis of Mixl1 function in the mouse. In Genesis (New York, N.Y. : 2000), 52, 417-23. doi:10.1002/dvg.22768. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24596343/

7. Hart, Adam H, Willson, Tracy A, Wong, Michael, Parker, Karen, Robb, Lorraine. . Transcriptional regulation of the homeobox gene Mixl1 by TGF-beta and FoxH1. In Biochemical and biophysical research communications, 333, 1361-9. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15982639/

8. Pereira, Lloyd A, Wong, Michael S, Mossman, Anna K, Stanley, Edouard G, Elefanty, Andrew G. 2011. Pdgfrα and Flk1 are direct target genes of Mixl1 in differentiating embryonic stem cells. In Stem cell research, 8, 165-79. doi:10.1016/j.scr.2011.09.007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22265737/

9. Hart, Adam H, Hartley, Lynne, Sourris, Koula, Elefanty, Andrew G, Robb, Lorraine. . Mixl1 is required for axial mesendoderm morphogenesis and patterning in the murine embryo. In Development (Cambridge, England), 129, 3597-608. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12117810/

10. Izzi, Luisa, Silvestri, Cristoforo, von Both, Ingo, Wrana, Jeffrey L, Attisano, Liliana. 2007. Foxh1 recruits Gsc to negatively regulate Mixl1 expression during early mouse development. In The EMBO journal, 26, 3132-43. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17568773/

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环境标准	SPF	供应地区	中国

Mixl1-flox 基因敲除小鼠

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