Prr11-flox 基因敲除小鼠

Prr11，也称为Proline Rich 11，是一种编码富含脯氨酸蛋白的基因。它在细胞周期进展中发挥着重要作用，与多种肿瘤的发生和发展密切相关。Prr11的表达水平与肿瘤的预后密切相关，高表达水平的Prr11与较差的预后相关。Prr11的生物学功能和调控机制在肿瘤治疗中具有重要的意义。

首先，在乳腺癌中，Prr11和SKA2基因对的表达水平上调，并且具有负面的预后价值[1]。通过RNA干扰介导的Prr11和/或SKA2敲低实验表明，敲低Prr11和/或SKA2抑制了乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。机制实验揭示了Prr11和/或SKA2敲低导致下游基因的失调，包括CDK6、TPM3和USP12等。此外，野生型p53显著抑制了Prr11-SKA2双向启动子的活性，而NF-Y则与Prr11的表达相关，但与SKA2无关。乳腺癌患者中，Prr11和/或SKA2的表达水平较低，且p53为野生型，与更好的无病生存率相关。

其次，在胶质母细胞瘤中，Prr11的敲低可以显著增加胶质母细胞瘤细胞对替莫唑胺的敏感性，通过诱导铁死亡。Prr11直接结合并稳定二氢乳清酸脱氢酶（DHODH），导致胶质母细胞瘤细胞对铁死亡的抵抗，这种抵抗依赖于DHODH。此外，Prr11抑制了HERC4和DHODH的结合，通过抑制E3泛素连接酶HERC4的招募和DHODH在K306位点的多泛素化降解，维持DHODH蛋白的稳定性。因此，下调Prr11可以增加脂质过氧化并改变DHODH介导的线粒体形态，从而促进铁死亡并提高替莫唑胺化疗的敏感性[2]。

此外，在舌鳞状细胞癌中，Prr11的过表达显著增强了舌鳞状细胞癌细胞的增殖和侵袭能力。Prr11的敲低在舌鳞状细胞癌细胞中表现出相反的趋势。此外，Prr11的敲低显著降低了肿瘤的大小和肿瘤组织中Ki67（一种增殖标记物）的表达。流式细胞术分析显示，Prr11的过表达显著降低了S期细胞的比例，而Prr11的敲低在舌鳞状细胞癌细胞中表现出相反的趋势。此外，Prr11的过表达同时下调了两种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CKIs），p21和p27，并上调了CDK2和细胞周期蛋白A2在舌鳞状细胞癌细胞中的表达。Prr11的敲低又表现出了上述蛋白质表达的反向趋势。这些结果表明，Prr11通过调节p21、p27、CDK2和细胞周期蛋白A的表达，促进了细胞周期的S/G期转换，从而促进舌鳞状细胞癌细胞的增殖[3]。

Prr11在多种恶性肿瘤中发挥着重要的生物学功能，包括细胞增殖、集落形成、迁移、侵袭、细胞周期进展、凋亡、自噬和化疗耐药性等。Prr11通过多种信号通路和生物分子发挥作用，如细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）、细胞周期蛋白、E2F1和c-Myc等。此外，Prr11还与肿瘤的免疫浸润密切相关，可以影响免疫检查点疗法的疗效[4,5,6,7,8,9,10]。

综上所述，Prr11是一种在肿瘤中发挥重要作用的基因，其表达水平和功能与肿瘤的预后密切相关。Prr11的研究有助于深入理解肿瘤的发生和发展机制，为肿瘤的治疗和预防提供新的思路和策略。