Fat3-flox 基因敲除小鼠

基因Fat3是哺乳动物Fat基因家族的第三成员，编码一个包含多个钙粘素和表皮生长因子（EGF）样结构域的大型蛋白质。Fat3在胚胎发育过程中在神经系统中差异表达，尤其在胎儿脑中表达丰富，并在胚胎发育的E15阶段达到峰值。Fat3蛋白在轴突束化和调节轴突周围的细胞外空间方面发挥着重要作用[5]。

Fat3基因在多种疾病中发挥着重要作用。研究表明，Fat3基因的罕见变异与青少年特发性脊柱侧凸（AIS）的发生有关。在一项研究中，研究者对一组73名患者和70名对照进行了全外显子测序，发现Fat3基因中存在过量的罕见、可能改变蛋白质的变异，提示Fat3可能是AIS的一个新的候选基因[1]。此外，Fat3基因的变异还与肿瘤突变负荷（TMB）和预后不良相关。在食管癌（ESCA）中，Fat3基因的突变与TMB显著升高和预后不良相关，提示Fat3基因的突变状态可能是ESCA的预后标志物[2]。在子宫内膜癌（EC）中，Fat3和LRP1B基因的共突变与肿瘤免疫状态的激活和预后改善相关，特别是在微卫星不稳定性高（MSI-H）亚型中[4]。在肺腺癌（LUAD）中，FAT3和LRP1B基因的共突变定义了一个独特的亚组，与免疫治疗的无进展生存期（PFS）显著延长相关，提示共突变可能是预测免疫治疗疗效的有用生物标志物[6]。

除了在疾病中的作用，Fat3基因还与神经发育密切相关。一项研究表明，在人类胚胎干细胞分化成神经祖细胞的过程中，环状RNA（circRNA）水平显著增加，其中包括来自FAT3基因座表达的circFAT3。circFAT3的敲低导致大脑类器官中前脑放射状胶质细胞和成熟皮层神经元的丢失，以及非前脑神经祖细胞中神经分化和迁移相关基因的表达改变[3]。此外，circFAT3在神经发育中发挥着保守的作用，涉及前体细胞类型的形成、神经元分化和迁移。

综上所述，基因Fat3是一个重要的多功能基因，参与调控多种生物学过程，包括神经发育、肿瘤发生和免疫反应。Fat3基因的变异与多种疾病的发生和预后相关，包括青少年特发性脊柱侧凸、食管癌、子宫内膜癌和肺腺癌。此外，circFAT3在神经发育中发挥着重要的调节作用。未来，深入研究Fat3基因的生物学功能和机制，有助于揭示相关疾病的发病机制，并为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。