Gcdh-flox 基因敲除小鼠

下单100%中奖,最高可得千元京东卡
复苏/繁育服务
产品名称

Gcdh-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-09868

品系全称

C57BL/6JCya-Gcdhem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-270076-Gcdh-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Gcdh-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-09868) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
glutaryl-Coenzyme A dehydrogenase
基因别称
9030411L18,GCD
染色体号
Chr 8 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_008097 | Ensembl: ENSMUST00000003907
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 6~7
敲除长度
~2.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:104541Homozygotes for a targeted null mutation exhibit a mild motor deficit associated with a diffuse spongiform myelinopathy and elevated levels of glutaric acid and 3-hydroxyglutaric acid.
基因Gcdh,全称为Glutaryl-CoA dehydrogenase,编码一种线粒体酶,参与赖氨酸代谢过程。该酶负责将赖氨酸代谢过程中的中间产物谷氨酸酰辅酶A(glutaryl-CoA)转化为琥珀酰辅酶A(succinyl-CoA),这是三羧酸循环中重要的步骤之一。Gcdh基因的突变会导致谷氨酸酰辅酶A脱氢酶(GCDH)活性降低,进而引发一种称为谷氨酸血症I型(GA-I)的罕见遗传代谢性疾病。GA-I患者体内谷氨酸酸、3-羟基谷氨酸、戊二酸和戊二酰肉碱等有机酸和酰基肉碱的积累,可导致神经系统损害,出现运动障碍、认知障碍等症状。

GA-I是一种常染色体隐性遗传病,通常在患者3岁以内出现症状,如感染、发热或手术等诱发因素可能加速症状的出现。GA-I的生化表型分为高排泄者和低排泄者,前者通常病情更严重。早期诊断和治疗对改善GA-I患者的预后至关重要,治疗措施包括低赖氨酸饮食、补充左旋肉碱以及加强代谢危象期的紧急治疗。近年来,研究发现GA-I的临床表型还包括非纹状体异常和认知功能障碍,以及慢性肾脏衰竭[2]。

目前,已发现超过400种GCDH基因的致病性变异,包括错义变异、无义变异、剪接位点和框内缺失等。这些变异导致GCDH酶活性降低,引发GA-I。研究发现,致病性变异在GCDH基因中分布广泛,但部分区域变异频率较高,如编码GCDH活性结构域的区域。此外,研究发现致病性变异与GCDH酶残留活性显著相关,其中REVEL评分在预测变异致病性方面表现最为准确[3]。尽管如此,目前仍未明确基因型与临床表型之间的确切关系。

在中国患者中,已发现Gcdh基因的多种致病性变异,包括c.892G>A/p.A298T、c.1244-2A>C/IVS10-2A>C、c.370G>T/p.G124W和c.473A>G/p.E158G等。这些变异丰富了GCDH基因的突变谱,为GA-I患者的早期诊断提供了重要依据[1]。在中国以外的患者中,也发现了多种GCDH基因的致病性变异,如c.523G>A和c.1190T>C、c.169G>A/p.Glu57Lys、c.1048T>C/p.Cys350Arg和c.331C>T/p.Lys111Ter等[4,5]。此外,研究发现部分GCDH基因变异在特定人群中具有较高的携带率,如IVS10-2A>C变异在中国人群中携带率较高[6]。

随着对GCDH基因突变谱的深入了解,研究人员致力于开发新的治疗方法,以改善GA-I患者的预后。例如,基因替代疗法通过向中枢神经系统递送携带人GCDH基因的表达盒,提高了Gcdh-/-小鼠在代谢应激下的生存率,并降低了谷氨酸酸水平[8]。此外,通过使用Leiden Open Variation Database(LOVD)等数据库收集和整理GCDH基因变异信息,为GA-I的分子遗传诊断提供了有力支持[7]。

综上所述,Gcdh基因编码的GCDH酶在赖氨酸代谢中发挥重要作用,其基因突变可导致GA-I的发生。GCDH基因的突变谱丰富,部分变异在特定人群中具有较高的携带率。目前,对GCDH基因突变的研究已取得重要进展,为GA-I的早期诊断和治疗提供了重要依据。未来,随着对GCDH基因突变谱和致病机制的深入研究,有望为GA-I患者提供更加精准和有效的治疗策略。

参考文献:
1. Guo, Zihan, Gong, Anyue, Liu, Shiguo, Liang, Hui. 2023. Two novel compound heterozygous variants of the GCDH gene in two Chinese families with glutaric acidaemia type I identified by high-throughput sequencing and a literature review. In Molecular genetics and genomics : MGG, 298, 603-614. doi:10.1007/s00438-023-02002-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36906724/
2. Boy, Nikolas, Mühlhausen, Chris, Maier, Esther M, Zschocke, Johannes, Kölker, Stefan. 2022. Recommendations for diagnosing and managing individuals with glutaric aciduria type 1: Third revision. In Journal of inherited metabolic disease, 46, 482-519. doi:10.1002/jimd.12566. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36221165/
3. Schuurmans, Imke M E, Dimitrov, Bianca, Schröter, Julian, Kölker, Stefan, Garanto, Alejandro. 2023. Exploring genotype-phenotype correlations in glutaric aciduria type 1. In Journal of inherited metabolic disease, 46, 371-390. doi:10.1002/jimd.12608. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37020324/
4. Yin, Hanjun, Xue, Qiong, Zhu, Suyue. . [Analysis of GCDH gene variant in a child with Glutaric aciduria type I]. In Zhonghua yi xue yi chuan xue za zhi = Zhonghua yixue yichuanxue zazhi = Chinese journal of medical genetics, 39, 39-42. doi:10.3760/cma.j.cn511374-20200705-00494. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34964964/
5. Paria, Pradip, Saini, Arushi Gahlot, Attri, Savita, Panigrahi, Inusha, Sankhyan, Naveen. 2022. Identification of novel pathogenic variants in the GCDH gene and assessment of neurodevelopmental outcomes in 24 children with glutaric aciduria type 1. In European journal of paediatric neurology : EJPN : official journal of the European Paediatric Neurology Society, 39, 49-58. doi:10.1016/j.ejpn.2022.05.005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35662016/
6. Tang, N L, Hui, J, Law, L K, Cheung, K L, Fok, T F. . Recurrent and novel mutations of GCDH gene in Chinese glutaric acidemia type I families. In Human mutation, 16, 446. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11058907/
7. Tibelius, Alexandra, Evers, Christina, Oeser, Sabrina, Jauch, Anna, Hinderhofer, Katrin. 2023. Compilation of Genotype and Phenotype Data in GCDH-LOVD for Variant Classification and Further Application. In Genes, 14, . doi:10.3390/genes14122218. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38137040/
8. Guo, Lu, Li, Zhikun, Li, Yuhuan, Zhou, Qi, Li, Wei. 2022. Treatment of glutaric aciduria type I (GA-I) via intracerebroventricular delivery of GCDH. In Fundamental research, 2, 836-842. doi:10.1016/j.fmre.2022.08.013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38933374/