Lrig2-flox 基因敲除小鼠

下单100%中奖,最高可得千元京东卡
复苏/繁育服务
产品名称

Lrig2-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-09804

品系全称

C57BL/6JCya-Lrig2em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-269473-Lrig2-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Lrig2-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-09804) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
leucine-rich repeats and immunoglobulin-like domains 2
基因别称
4632419I10Rik,LIG-2
染色体号
Chr 3 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001025067.2 | Ensembl: ENSMUST00000046316
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 12~13
敲除长度
~2106 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2443718Mice homozygous for a knock-out allele exhibit reduced susceptibility to PDGFB-induced glioma and premature death due to illness with reduced body weight, letahrgy, hackled fur, crouched posture and increased inflammatory response.
LRIG2,即富含亮氨酸重复和免疫球蛋白样结构域2,是一种跨膜蛋白,属于LRIG基因家族。该家族还包括LRIG1和LRIG3,它们在细胞信号传导和细胞命运决定中发挥重要作用。LRIG2在多种生理和病理过程中扮演着重要的角色,包括细胞增殖、迁移、凋亡和肿瘤发生。研究表明,LRIG2的表达与多种癌症的预后相关,其在肿瘤发展中的作用复杂且具有争议性,有时作为肿瘤抑制因子,有时作为肿瘤促进因子。

LRIG2基因位于1号染色体上,其启动子区域包含一个人类特有的SINE-VNTR-Alu(SVA)转座子插入多态性(RIP)。研究表明,SVA_LRIG2的存在与否与LRIG2基因的表达水平和CpG位点的甲基化状态有关。SVA_LRIG2的存在与LRIG2表达水平的降低和CpG探针附近甲基化水平的增加相关,表明SVA_LRIG2可能作为转录调控因子,通过表观遗传调控影响LRIG2的表达[1]。

在CRISPR介导的细胞系模型中,LRIG2 SVA的删除直接影响了局部基因的表达,并提供了LRIG2 SVA可能在调节附近甲基化中发挥作用的证据。此外,Hi-C数据集显示LRIG2 SVA还参与了与300 kb以外的基因簇的远程染色质相互作用,这些基因的表达与SVA的剂量相关[2]。

LRIG2在骨肉瘤(OS)中表现出高表达,并且与患者的Enneking分期显著相关。敲低LRIG2的表达可以显著抑制OS细胞的增殖和迁移,并增强其凋亡。LRIG2敲低导致促凋亡蛋白(Bax、Caspase9和Caspase3)的水平升高,而抗凋亡蛋白BCL2的表达降低。此外,LRIG2敲低还导致AKT信号通路的磷酸化水平降低,以及波形蛋白和N-钙黏蛋白的表达降低。这些结果表明LRIG2在OS中发挥癌基因的作用,并可能成为治疗OS的新靶点[3]。

LRIG2在胶质母细胞瘤(GBM)中过表达,并且在EGFR抑制剂(如吉非替尼)治疗下被诱导。LRIG2通过增加生长抑制特异性6(GAS6)的分泌和稳定AXL蛋白,从而增强吉非替尼诱导的AXL激活和SRC的再激活,导致GBM细胞对EGFR抑制剂的耐药性。靶向LRIG2可以显著提高GBM细胞对吉非替尼的敏感性,并且抑制下游GAS6/AXL/SRC信号通路可以消除LRIG2介导的吉非替尼耐药性[4]。

在皮肤癌发生中,LRIG2的表达上调与肿瘤进展加速相关。LRIG2转基因小鼠表现出显著的肿瘤进展加速和cSCC的快速发展。这些小鼠在cSCC样本中显示出EGFR/ERBB4-MAPK信号通路的激活。这表明LRIG2可能是皮肤中的潜在致癌蛋白[5]。

LRIG2和HPSE2基因的突变会导致尿颜面综合征,这是一种严重的常染色体隐性遗传疾病,表现为功能性膀胱出口梗阻。LRIG2或HPSE2基因突变的小鼠表现出类似于尿颜面综合征的尿路缺陷。这些观察结果提供了证据,表明尿颜面综合征的病理生理学中存在外周神经病变,并强调了LRIG2和HPSE2在尿路神经模式形成中的重要性[6]。

LRIG基因家族在多种癌症类型中具有预后意义。LRIG1和LRIG3的表达与良好的生存率相关,而LRIG2的表达与较差的生存率相关。LRIG1的基因拷贝数在早期乳腺癌中已被证明可以预测早期和晚期的复发以及总生存率;在鼻咽癌中,LRIG1的丢失也与较差的生存率相关。LRIG基因和蛋白的表达在乳腺癌、子宫颈癌、头颈癌、胶质瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌和皮肤鳞状细胞癌中具有预后价值[7]。

LRIG2敲除小鼠对PDGFB诱导的胶质瘤有保护作用。LRIG2敲除小鼠的成纤维细胞在PDGF-BB刺激下表现出Fos和Egr2早期基因诱导动力学的改变。然而,LRIG2敲除小鼠的MEFs在PDGF-BB诱导的PDGFRα、PDGFRβ、Akt或ERK1/2的磷酸化水平上没有变化。过表达LRIG1,而不是LRIG2,可以下调HEK-293T细胞中PDGFRα的水平。这些发现表明LRIG2是PDGFB诱导的胶质瘤的促进因子,并且LRIG2具有与LRIG1和LRIG3不同的分子和发育功能[8]。

LRIG2在子宫内膜腺癌中高度下调,并且作为肿瘤抑制因子发挥作用。LRIG2通过调节BCL-2家族蛋白的平衡来诱导线粒体介导的凋亡途径,从而上调促凋亡蛋白BAK和BAX,下调抗凋亡蛋白MCL-1和BCL-xL。LRIG2还通过上调p21来抑制子宫内膜腺癌细胞的增殖。LRIG2通过促进PI3K/AKT和EGFR的磷酸化激活来促进凋亡和细胞周期进程[9]。

LRIG2通过增强PDGFRβ信号通路促进GBM细胞的增殖和细胞周期进程。LRIG2的表达水平与PDGFRβ的表达水平正相关。LRIG2可以与PDGFRβ物理相互作用,促进PDGFRβ的总表达和激活,增强其下游信号通路Akt和信号转导和转录激活因子3以及细胞周期进程的关键调节因子的效应物,从而增加GBM细胞的增殖。这些数据表明LRIG2可能作为GBM发生中的肿瘤促进因子基因,通过正调节PDGFRβ信号通路,除了之前报道的LRIG2调节GBM中EGFR信号通路的作用外[10]。

综上所述,LRIG2是一种重要的跨膜蛋白,在多种生物学过程中发挥关键作用。LRIG2的表达和功能与多种癌症的预后相关,其在肿瘤发生中的作用复杂且具有争议性。LRIG2可能通过多种机制影响肿瘤发生,包括调控细胞增殖、迁移、凋亡和信号通路。LRIG2的研究有助于深入理解肿瘤发生的分子机制,并为癌症的治疗提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Hall, Ashley, Moore, Anni K, Hernandez, Dena G, Bubb, Vivien J, Quinn, John P. 2020. A SINE-VNTR-Alu in the LRIG2 Promoter Is Associated with Gene Expression at the Locus. In International journal of molecular sciences, 21, . doi:10.3390/ijms21228486. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33187279/
2. Hall, Ashley, Middlehurst, Ben, Cadogan, Max A M, Bubb, Vivien J, Quinn, John P. 2024. A SINE-VNTR-Alu at the LRIG2 locus is associated with proximal and distal gene expression in CRISPR and population models. In Scientific reports, 14, 792. doi:10.1038/s41598-023-50307-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38191889/
3. Li, Zhi-Qiang, Liao, Wei-Jie, Sun, Bo-Lin, Liu, Zhi-Li, Liu, Jia-Ming. 2022. LRIG2 regulates cell proliferation, migration and apoptosis of osteosarcoma. In BMC cancer, 22, 1029. doi:10.1186/s12885-022-10123-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36183058/
4. Dong, Minhai, Xiao, Qungen, Hu, Jinyang, Guo, Dongsheng, Wang, Baofeng. 2020. Targeting LRIG2 overcomes resistance to EGFR inhibitor in glioblastoma by modulating GAS6/AXL/SRC signaling. In Cancer gene therapy, 27, 878-897. doi:10.1038/s41417-020-0163-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31988476/
5. Hoesl, Christine, Fröhlich, Thomas, Hundt, Jennifer E, Schneider, Marlon R, Dahlhoff, Maik. 2019. The transmembrane protein LRIG2 increases tumor progression in skin carcinogenesis. In Molecular oncology, 13, 2476-2492. doi:10.1002/1878-0261.12579. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31580518/
6. Roberts, Neil A, Hilton, Emma N, Lopes, Filipa M, Newman, William G, Woolf, Adrian S. 2019. Lrig2 and Hpse2, mutated in urofacial syndrome, pattern nerves in the urinary bladder. In Kidney international, 95, 1138-1152. doi:10.1016/j.kint.2018.11.040. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30885509/
7. Lindquist, David, Kvarnbrink, Samuel, Henriksson, Roger, Hedman, Håkan. 2014. LRIG and cancer prognosis. In Acta oncologica (Stockholm, Sweden), 53, 1135-42. doi:10.3109/0284186X.2014.953258. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180912/
8. Rondahl, Veronica, Holmlund, Camilla, Karlsson, Terese, Henriksson, Roger, Hedman, Håkan. 2013. Lrig2-deficient mice are protected against PDGFB-induced glioma. In PloS one, 8, e73635. doi:10.1371/journal.pone.0073635. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24023893/
9. Suh, Dae-Shik, Park, Si Eun, Jin, Hanyong, Lee, Kangseok, Bae, Jeehyeon. 2018. LRIG2 is a growth suppressor of Hec-1A and Ishikawa endometrial adenocarcinoma cells by regulating PI3K/AKT- and EGFR-mediated apoptosis and cell-cycle. In Oncogenesis, 7, 3. doi:10.1038/s41389-017-0019-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29358688/
10. Xiao, Qungen, Dong, Minhai, Cheng, Fangling, Lei, Ting, Guo, Dongsheng. 2018. LRIG2 promotes the proliferation and cell cycle progression of glioblastoma cells in vitro and in vivo through enhancing PDGFRβ signaling. In International journal of oncology, 53, 1069-1082. doi:10.3892/ijo.2018.4482. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30015847/