Pask-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Pask-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-09771

品系全称

C57BL/6JCya-Paskem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-269224-Pask-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Pask-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-09771) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
PAS domain containing serine/threonine kinase
基因别称
mKIAA0135
染色体号
Chr 1 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_080850 | Ensembl: ENSMUST00000027493
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3
敲除长度
~0.7 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2155936Homozygous null mice display resistance to diet-induced obesity, impaired glucose stimulated insulin secretion, abnormal energy balance, and abnormalities in hypoxia induced changes in ventialtion.
PASK(Per-Arnt-Sim Kinase)是一种进化上保守的蛋白激酶,它对能量代谢具有重要作用。在哺乳动物中,PASK参与了糖和脂肪代谢、线粒体呼吸、磷酸化以及基因表达的调控。研究表明,PASK在葡萄糖代谢中起着关键作用,特别是在胰腺α/β细胞和糖原合成酶(GS)中发挥作用,影响胰岛素分泌和血糖水平。此外,PASK敲除小鼠(PASK-/-)在高脂饮食下表现出对肥胖、肝脏甘油三酯积累和胰岛素抵抗的保护作用,这表明PASK可能是治疗代谢综合征(MetS)的一个新靶点,以及细胞营养和能量传感器——腺苷单磷酸(AMP)活化的蛋白激酶(AMPK)和雷帕霉素靶蛋白(m-TOR)的靶点[1]。

PASK作为一种营养和生物能传感器,在衰老过程中可能起着重要作用。在衰老过程中,PASK的表达水平下降,而PASK缺陷小鼠表现出较低的活性氧(ROS)水平,更高的线粒体生物合成调节因子PGC1a、SIRT1和NRF2的表达,以及长寿基因FoxO3a的过表达。这些发现表明,PASK可能通过调节线粒体功能和抗氧化应激来影响衰老过程[2]。

PASK还参与肌肉分化的调控。研究发现,PASK能够磷酸化Wdr5,从而促进肌肉前体细胞、胚胎干细胞和脂肪前体细胞的分化。在肌管分化过程中,PASK通过Wdr5的磷酸化促进H3K4me1向H3K4me3的转化,从而增强MyoD转录因子对Myog启动子的转录激活,启动肌肉分化过程[3]。

在能量代谢的调节中,PASK发挥着重要作用。研究发现,PASK参与了葡萄糖代谢的调节,影响胰岛素分泌和血糖水平。PASK缺陷小鼠表现出更高的代谢率和对饮食诱导的肥胖的抵抗性。此外,PASK还能够调节基因表达,影响脂肪和葡萄糖代谢[4]。

PASK缺陷小鼠的肝功能也受到调控。研究发现,PASK缺陷小鼠表现出胰岛素信号传导受损,并影响肝细胞对葡萄糖和脂质代谢的响应。PASK缺陷小鼠的肝细胞中,GCK的表达和活性降低,而GCKR的核定位增加,这导致GCK活性的降低。此外,PASK缺陷小鼠的肝细胞中,与胰岛素信号传导和葡萄糖代谢相关的转录因子的表达也发生变化[5]。

PASK还可能通过调节核组织来影响细胞功能和基因表达。研究表明,核组织在应力和衰老过程中发生改变,这些改变与组蛋白修饰的改变有关。核组织蛋白和组蛋白修饰因子在基因组的三维组织和基因表达中起着重要作用。PASK可能通过调节核组织来影响细胞功能和基因表达[6]。

在人类中,PASK基因的突变与早发性糖尿病的发生有关。研究发现,PASK基因的两个罕见非同义突变(p.L1051V和p.G1117E)与早发性糖尿病的发生相关。这些突变导致PASK的激酶活性改变,进而影响胰岛素分泌和血糖水平[7]。

高脂饮食会影响PASK在肝脏中的调节。研究发现,高脂饮食会导致PASK表达的下调,而PASK缺陷小鼠在高脂饮食下表现出对肥胖和肝脏脂肪变性的抵抗性。此外,高脂饮食还会影响PASK对基因表达的调控,进而影响葡萄糖和胰岛素信号传导[8]。

PASK缺陷小鼠的肝脏表现出抗氧化应激机制的激活。研究发现,PASK缺陷小鼠的肝脏中,ROS的产生减少,ROS解毒酶的表达增加,线粒体融合蛋白的表达增加,以及转录因子和去乙酰化酶的表达增加。这些变化有助于维持ROS的稳定水平,并改善肝脏的再生状态[9]。

PASK在脂肪组织中也可能发挥重要作用。研究发现,脂肪特异性PPARα敲除小鼠在高脂饮食下表现出脂肪生成增加、炎症反应增强和胆固醇酯积累。这些变化与PASK-SREBP1信号通路的激活有关。PASK-SREBP1轴的激活导致脂肪生成蛋白的表达增加,以及胆固醇代谢相关基因的表达增加[10]。

综上所述,PASK是一种进化上保守的蛋白激酶,在能量代谢、肌肉分化、核组织和脂肪组织中发挥重要作用。PASK通过调节葡萄糖和脂肪代谢、线粒体功能、抗氧化应激和基因表达来维持细胞功能和生理稳态。PASK的研究有助于深入理解能量代谢的调节机制,为代谢性疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Zhang, Dan-dan, Zhang, Ji-gang, Wang, Yu-zhu, Liu, Gao-lin, Li, Xiao-yu. 2015. Per-Arnt-Sim Kinase (PASK): An Emerging Regulator of Mammalian Glucose and Lipid Metabolism. In Nutrients, 7, 7437-50. doi:10.3390/nu7095347. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26371032/
2. Dongil, Pilar, Pérez-García, Ana, Hurtado-Carneiro, Verónica, Álvarez, Elvira, Sanz, Carmen. 2020. PAS kinase deficiency reduces aging effects in mice. In Aging, 12, 2275-2301. doi:10.18632/aging.102745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31974316/
3. Kikani, Chintan K, Wu, Xiaoying, Paul, Litty, Tantin, Dean, Rutter, Jared. 2016. Pask integrates hormonal signaling with histone modification via Wdr5 phosphorylation to drive myogenesis. In eLife, 5, . doi:10.7554/eLife.17985. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27661449/
4. Hao, Huai-Xiang, Rutter, Jared. . The role of PAS kinase in regulating energy metabolism. In IUBMB life, 60, 204-9. doi:10.1002/iub.32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18344204/
5. Pérez-García, A, Dongil, P, Hurtado-Carneiro, V, Sanz, C, Alvarez, E. 2018. PAS Kinase deficiency alters the glucokinase function and hepatic metabolism. In Scientific reports, 8, 11091. doi:10.1038/s41598-018-29234-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30038292/
6. Romero-Bueno, Raquel, de la Cruz Ruiz, Patricia, Artal-Sanz, Marta, Askjaer, Peter, Dobrzynska, Agnieszka. 2019. Nuclear Organization in Stress and Aging. In Cells, 8, . doi:10.3390/cells8070664. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31266244/
7. Semplici, Francesca, Vaxillaire, Martine, Fogarty, Sarah, Froguel, Philippe, Rutter, Guy A. 2011. Human mutation within Per-Arnt-Sim (PAS) domain-containing protein kinase (PASK) causes basal insulin hypersecretion. In The Journal of biological chemistry, 286, 44005-44014. doi:10.1074/jbc.M111.254995. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22065581/
8. Pérez-García, Ana, Dongil, Pilar, Hurtado-Carneiro, Verónica, Sanz, Carmen, Álvarez, Elvira. 2018. High-fat diet alters PAS kinase regulation by fasting and feeding in liver. In The Journal of nutritional biochemistry, 57, 14-25. doi:10.1016/j.jnutbio.2018.03.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29649689/
9. Dongil, P, Pérez-García, A, Hurtado-Carneiro, V, Alvarez, E, Sanz, C. 2018. Pas Kinase Deficiency Triggers Antioxidant Mechanisms in the Liver. In Scientific reports, 8, 13810. doi:10.1038/s41598-018-32192-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30217996/
10. Hinds, Terry D, Kipp, Zachary A, Xu, Mei, Wahli, Walter, Stec, David E. 2021. Adipose-Specific PPARα Knockout Mice Have Increased Lipogenesis by PASK-SREBP1 Signaling and a Polarity Shift to Inflammatory Macrophages in White Adipose Tissue. In Cells, 11, . doi:10.3390/cells11010004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35011564/