Stk36-flox 基因敲除小鼠

Stk36，也称为Fused，是一种假定的丝氨酸/苏氨酸激酶。Stk36在多种生物过程中发挥重要作用，包括细胞信号传导、细胞周期调控和细胞命运决定等。Stk36与多种疾病相关，包括原发性纤毛运动障碍、先天性脑积水、唇腭裂、唐氏综合症等。Stk36在细胞内的定位主要在细胞质和细胞核，其功能与其与其他蛋白的相互作用密切相关。

在纤毛的形成和功能方面，Stk36与ULK4相互作用，共同调控纤毛的形成和运动。在Leishmania mexicana中，Stk36和ULK4的基因敲除突变体都表现出纤毛细胞骨架的结构缺陷。生物化学方法表明，这些蛋白在空间上相互靠近，并且LmxULK4的N-末端与LmxFused之间存在直接相互作用。Stk36和ULK4在细胞体和纤毛中呈分散分布，在纤毛基底部和尖端区域富集。LmxULK4的稳定表达依赖于LmxFused的存在。Fused/STK36先前被证明定位于哺乳动物的运动纤毛中，并且在这里证明了ULK4也定位于小鼠室管膜细胞中的运动纤毛。这些数据共同表明，假激酶ULK4是激酶Fused/STK36的阳性调节因子，在稳定组装运动纤毛所需的通路中发挥作用[1]。

Stk36在细胞信号传导方面也发挥重要作用。Stk36与ULK4直接相互作用，并且这种相互作用区域限制在它们各自的N-末端激酶结构域。Stk36的基因敲除突变体也表现出进行性脑积水，并伴随脑脊液流动功能受损，以及运动纤毛的多种缺陷，包括纤毛数量减少、纤毛方向紊乱、轴丝结构缺陷和基体方向不一致。Stk36的基因敲除突变体还干扰了Foxj1转录因子和其他一系列纤毛形成相关基因的表达。这些形态学变化、运动纤毛缺陷和转录失调在Stk36和ULK4基因敲除突变体中是相似的。因此，Stk36和ULK4对于脑脊液流动至关重要，它们通过直接结合其激酶结构域来调节Foxj1转录因子通路，以调节纤毛形成和纤毛功能，而不仅仅是脑脊液流动。潜在的分子机制可能在进化过程中保守，并可能扩展到其他后生动物[2]。

Stk36还与Hedgehog信号通路相关。Hedgehog信号通路在多种生物学过程中发挥重要作用，包括胚胎发生、组织再生和癌症发生。在Hedgehog信号通路中，SHH、IHH和DHH（Hedgehog同源物）与PTCH1/PTCH或PTCH2受体结合，释放Smoothened（SMO）信号转导因子。SMO随后激活STK36丝氨酸/苏氨酸激酶，稳定GLI家族成员并磷酸化SUFU，从而促进GLI的核积累。Hedgehog信号激活导致GLI依赖性靶基因的转录激活，如GLI1、PTCH1、CCND2、FOXL1、JAG2和SFRP1。GLI1依赖性正反馈回路与PTCH1依赖性负反馈回路共同导致Hedgehog靶细胞的短暂增殖。在SHH依赖性胃癌细胞增殖中，BMP-RUNX3信号诱导IHH在胃和肠表面分化上皮细胞中的表达。随后，上皮细胞中的Hedgehog信号诱导FOXL1介导的BMP4在间质细胞中的上调。Hedgehog信号通路在食管癌、胃癌和胰腺癌中频繁激活，由于Hedgehog配体的转录上调和HHIP1/HHIP基因的表观遗传沉默，编码Hedgehog抑制剂。然而，由于经典WNT信号通路的负调控，Hedgehog信号通路在结直肠癌中很少被激活。Hedgehog信号分子或靶点，如SHH、IHH、HHIP1、PTCH1和GLI1，被用作癌症诊断、预后和治疗中的生物标志物。针对SMO或STK36的小分子抑制剂适用于治疗Hedgehog依赖性癌症[4][5][6][7]。

Stk36的突变与多种疾病相关。在人类中，STK36基因的突变与原发性纤毛运动障碍有关，这是一种由纤毛功能障碍引起的疾病，导致多种器官系统的健康问题，特别是呼吸道。在一项研究中，研究者发现一只澳大利亚牧羊犬患有原发性纤毛运动障碍，其STK36基因的剪接位点发生突变。这种突变导致STK36基因的异常剪接，进而导致STK36蛋白的截断和功能丧失[3]。此外，STK36基因的突变还与先天性脑积水相关，这是一种由脑脊液流动障碍引起的疾病。在一项研究中，研究者发现STK36基因的突变与先天性脑积水相关，并且这种突变在人类和小鼠中保守[8]。

综上所述，Stk36是一种重要的假定的丝氨酸/苏氨酸激酶，在纤毛形成和功能、细胞信号传导和细胞周期调控等方面发挥重要作用。Stk36与多种疾病相关，包括原发性纤毛运动障碍、先天性脑积水、唇腭裂、唐氏综合症等。Stk36的研究有助于深入理解纤毛生物学和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。