Macroh2a1-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Macroh2a1-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-09760

品系全称

C57BL/6JCya-Macroh2a1em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-26914-Macroh2a1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Macroh2a1-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-09760) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
macroH2A.1 histone
基因别称
H2AF12M,H2afy,mH2a1
染色体号
Chr 13 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_012015 | Ensembl: ENSMUST00000016081
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3~4
敲除长度
~1.6 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1349392Mice homozygous for one knock-out allele are viable and fertile and display no gross phenotypic abnormalities. Mice homozygous for a different knock-out allele exhibit female-specific hepatic steatosis.
基因MacroH2A1,也称为H2AFY,是组蛋白H2A家族的一种变体。组蛋白变体是染色质的重要组成部分,它们通过替换复制相关的组蛋白,赋予染色质新的特性和可塑性,进而影响表观遗传组的功能。MacroH2A1具有独特的三部分结构,包括组蛋白折叠、无结构的连接区域和球状的macrodomain。MacroH2A1基因通过选择性剪接产生两种异构体:MacroH2A1.1和MacroH2A1.2,这两种异构体在基因调控中发挥着相反的功能[1]。

MacroH2A1.1和MacroH2A1.2的macrodomain结构差异导致它们在配体结合上的不同,从而影响基因表达的调节。例如,MacroH2A1.1和MacroH2A1.2在发育和分化过程中表现出相反的作用[1]。此外,MacroH2A1参与了衰老相关异染色质聚焦(SAHF)的形成,并且能够整合来自细胞外环境的营养信号,影响转录程序[3]。

在脂肪细胞的自噬过程中,MacroH2A1也发挥了重要作用。研究显示,在巨噬细胞泡沫细胞中,MacroH2A1与脂滴相关蛋白、代谢酶和中性脂肪酶等蛋白存在关联。这些蛋白在脂滴的靶向降解过程中发挥了关键作用[2]。

MacroH2A1还参与了基因表达的精细调控。例如,MacroH2A1能够招募染色质相关的转录共调节因子PELP1到其靶基因的启动子区域,从而共同调节基因表达的结果[4]。此外,FACT(facilitates chromatin transcription)蛋白能够有效降低MacroH2A1.2-nucleosomes的稳定性,并加速其耗尽,从而促进基因转录[5]。

在发育过程中,MacroH2A1的功能也发生了变化。研究显示,在新生小鼠的肝脏中,MacroH2A1的含量较低,而在从新生到青年成年状态的过渡过程中,MacroH2A1的浓度增加,导致相关基因的表达水平降低,这些基因主要涉及脂质代谢[6]。

MacroH2A1还与细胞表型的改变有关。例如,在肝细胞癌(HCC)的体外模型中,MacroH2A1的敲低导致PER1等昼夜节律基因的表达上调,并影响与癌症发生和进展相关的重要通路和功能,如上皮-间质转化、细胞周期失调和DNA损伤修复[7]。

此外,MacroH2A1在前列腺癌中也发挥了重要作用。研究显示,MacroH2A1.1的表达水平在前列腺癌和前列腺上皮内瘤中下调,并与肿瘤的分化程度相关。在前列腺癌细胞系中,MacroH2A1.1的过表达能够抑制恶性表型,表明MacroH2A1.1在前列腺癌的发生发展中具有肿瘤抑制的作用[8]。

MacroH2A1.1的缺乏与性二态性肥胖有关。在雌性小鼠中,MacroH2A1.1的敲除导致高脂肪饮食诱导的体重增加更加明显,并伴随肠道菌群失调和脂肪细胞肥大[9]。

MacroH2A1.1和PARP-1相互作用,通过促进CBP介导的H2B K12和K120的乙酰化来调节转录。MacroH2A1.1与PARP-1的相互作用导致H2B乙酰化,进而影响MacroH2A1靶基因的表达。这一调节机制在癌症细胞中通常丧失,表明MacroH2A1.1在癌症抑制中发挥重要作用[10]。

综上所述,MacroH2A1是一种重要的组蛋白变体,参与调控基因表达和细胞功能。它在多种生物学过程中发挥作用,包括发育、分化、衰老、脂肪细胞自噬、基因表达的精细调控、性二态性肥胖和前列腺癌的发生发展。MacroH2A1的研究为深入理解表观遗传调控和疾病发生机制提供了新的思路和策略。

参考文献:
1. Guberovic, Iva, Farkas, Marina, Corujo, David, Buschbeck, Marcus. 2022. Evolution, structure and function of divergent macroH2A1 splice isoforms. In Seminars in cell & developmental biology, 135, 43-49. doi:10.1016/j.semcdb.2022.03.036. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35422391/
2. Robichaud, Sabrina, Fairman, Garrett, Vijithakumar, Viyashini, Baetz, Kristin, Ouimet, Mireille. 2021. Identification of novel lipid droplet factors that regulate lipophagy and cholesterol efflux in macrophage foam cells. In Autophagy, 17, 3671-3689. doi:10.1080/15548627.2021.1886839. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33590792/
3. Lo Re, Oriana, Vinciguerra, Manlio. 2017. Histone MacroH2A1: A Chromatin Point of Intersection between Fasting, Senescence and Cellular Regeneration. In Genes, 8, . doi:10.3390/genes8120367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29206173/
4. Hussey, Kristine M, Chen, Hongshan, Yang, Christine, Gamble, Matthew J, Kraus, W Lee. 2014. The histone variant MacroH2A1 regulates target gene expression in part by recruiting the transcriptional coregulator PELP1. In Molecular and cellular biology, 34, 2437-49. doi:10.1128/MCB.01315-13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24752897/
5. Ji, Dengyu, Xiao, Xue, Luo, Anfeng, Li, Wei, Chen, Ping. 2024. FACT mediates the depletion of macroH2A1.2 to expedite gene transcription. In Molecular cell, 84, 3011-3025.e7. doi:10.1016/j.molcel.2024.07.011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39116874/
6. Changolkar, Lakshmi N, Costanzi, Carl, Leu, N Adrian, McLaughlin, K John, Pehrson, John R. 2007. Developmental changes in histone macroH2A1-mediated gene regulation. In Molecular and cellular biology, 27, 2758-64. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17242180/
7. Carbone, Annalucia, De Santis, Elisabetta, Cela, Olga, Mazza, Tommaso, Mazzoccoli, Gianluigi. 2021. The Histone Variant MacroH2A1 Impacts Circadian Gene Expression and Cell Phenotype in an In Vitro Model of Hepatocellular Carcinoma. In Biomedicines, 9, . doi:10.3390/biomedicines9081057. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34440260/
8. Vieira-Silva, Tânia Soraia, Monteiro-Reis, Sara, Barros-Silva, Daniela, Henrique, Rui, Jerónimo, Carmen. 2019. Histone variant MacroH2A1 is downregulated in prostate cancer and influences malignant cell phenotype. In Cancer cell international, 19, 112. doi:10.1186/s12935-019-0835-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31164793/
9. Chiodi, Valentina, Rappa, Francesca, Lo Re, Oriana, Domenici, Maria Rosaria, Vinciguerra, Manlio. 2023. Deficiency of histone variant macroH2A1.1 is associated with sexually dimorphic obesity in mice. In Scientific reports, 13, 19123. doi:10.1038/s41598-023-46304-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37926763/
10. Chen, Hongshan, Ruiz, Penelope D, Novikov, Leonid, Park, Jong Woo, Gamble, Matthew J. 2014. MacroH2A1.1 and PARP-1 cooperate to regulate transcription by promoting CBP-mediated H2B acetylation. In Nature structural & molecular biology, 21, 981-9. doi:10.1038/nsmb.2903. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25306110/