Bahcc1-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Bahcc1-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-09671

品系全称

C57BL/6JCya-Bahcc1em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-268515-Bahcc1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Bahcc1-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-09671) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
BAH domain and coiled-coil containing 1
基因别称
B930044J06
染色体号
Chr 11 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001347621 | Ensembl: ENSMUST00000122148
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 12~14
敲除长度
~1.7 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2679272Homozygous mutation of this gene results in perinatal lethality for the majority of mutants. Those that survive exhibit hind leg motor dysfunction.
BAHCC1(Bromo-adjacent homology domain and coiled-coil containing 1)是一种含有溴邻同源域和螺旋-卷曲结构的蛋白质编码基因。该基因编码的蛋白质在表观遗传调控中发挥重要作用,特别是通过与组蛋白H3赖氨酸27的三甲基化(H3K27me3)相互作用来介导基因沉默。H3K27me3是一种关键的表观遗传标记,通常与基因沉默相关联,并且参与细胞命运决定、分化和肿瘤发生等过程。

多项研究揭示了BAHCC1在多种生物学过程中的作用。首先,BAHCC1通过其保守的BAH模块与H3K27me3特异性结合,从而识别和沉默H3K27me3标记的基因。这种结合是通过BAHCC1BAH形成的疏水三甲基-L-赖氨酸结合“笼”实现的,促进了BAHCC1与H3K27me3标记基因的共定位。在急性白血病中,BAHCC1的表达水平很高,并且与转录核心抑制因子相互作用。当BAHCC1被敲除或其与H3K27me3的相互作用被破坏时,会导致H3K27me3目标基因的去抑制,这些基因参与肿瘤抑制和细胞分化,从而抑制肿瘤的发生。在小鼠中,引入Bahcc1的种系突变以破坏其与H3K27me3的相互作用会导致部分出生后死亡,这支持了其在发育中的作用[1]。

其次,BAHCC1的表达在转移性黑色素瘤中也很高,并且对于肿瘤的定植、生长和扩散至关重要。BAHCC1是一个转录调控因子,控制E2F/KLF依赖性细胞周期和DNA修复基因的表达。BAHCC1与包含BRG1的重塑复合物在基因启动子上相互作用。BAHCC1的沉默导致细胞增殖减少和DNA修复延迟。因此,BAHCC1的缺乏与PARP抑制剂联合使用可以诱导黑色素瘤细胞死亡。这项研究将BAHCC1确定为一种由超级增强子驱动的基因,在黑色素瘤中表达,并展示了其抑制如何被开发为治疗靶点[2]。

此外,在MLL-ENL介导的急性白血病小鼠模型中,BAHCC1对于异常表观遗传程序至关重要。MLL-ENL通过结合其启动子上调Bahcc1,而Bahcc1至少部分通过抑制H3K27me3标记的Cdkn1c基因来参与MLL-ENL介导的永生化。使用小鼠骨髓移植分析表明,耗尽Bahcc1抑制了MLL-ENL的致白血病活性。在公共数据库中,BAHCC1的高表达与儿童急性髓细胞性白血病的不良预后相关,其中BAHCC1在MLL-AF9-AML中的表达显著低于其他MLL融合-AML。这些发现阐明了HSPCs对白血病转化的不同易感性,并提出了一个新的MLL融合-BAHCC1轴,这可能有助于开发针对MLL融合介导的白血病的分子靶向治疗[3]。

BAHCC1还在其他疾病中发挥作用。例如,TBCD(Tubulin-folding cofactor D)基因的R942Q位点和BAHCC1基因的H250Q位点被确定为与进行性神经退行性脑病伴非典型婴儿型脊髓性肌萎缩症相关的候选基因。然而,通过计算机分析,TBCD比BAHCC1更有可能是致病基因[4]。

在黑色素瘤中,通过整合基因组、转录组和临床数据,确定了与黑色素瘤预后相关的141个候选基因。通过随机森林特征选择,选择了6个特征基因,包括BAHCC1,作为预测黑色素瘤患者生存的新型预后标志物[5]。

此外,BAHCC1还参与了神经元命运的决定。Reno1(2810410L24Rik)和lnc-Nr2f1是两种高度保守和高度表达的lncRNAs,它们在分化前下调会减少神经元标记物的表达并导致分化细胞中基因表达的广泛变化。进一步研究表明,Reno1位点在神经发生过程中与相邻的蛋白质编码基因Bahcc1形成越来越多的空间接触。Reno1或Bahcc1的缺失导致神经元命运的早期阻滞,无法诱导神经元基因表达程序,以及分化开始时H3K4me3染色质标记区域的染色质可及性总体降低。因此,Reno1和Bahcc1构成了一个以前未知的回路,对于神经元命运的早期步骤至关重要[6]。

最后,BAHCC1的表达受机械应力的影响。在单层培养中,BAHCC1在1小时应力和2小时潜伏期后被显著下调。在3D动态培养中,BAHCC1在3D实验中未表达。2D和3D培养系统之间观察到的基因表达差异可能部分是由于每个系统中不同的细胞环境造成的。很可能在复杂的3D结构中培养的细胞以不同的方式对机械线索做出反应,比2D单层细胞更加复杂[7]。

综上所述,BAHCC1是一种重要的表观遗传调控因子,在基因沉默、肿瘤发生、神经元命运决定和机械应力反应中发挥作用。该基因的高表达与多种癌症的不良预后相关,包括急性白血病和黑色素瘤。此外,BAHCC1的表达受机械应力的影响,这表明它在细胞对机械信号的响应中发挥作用。BAHCC1的研究为深入理解表观遗传调控的生物学功能和疾病发生机制提供了新的视角,并为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。

参考文献:
1. Fan, Huitao, Lu, Jiuwei, Guo, Yiran, Song, Jikui, Wang, Gang Greg. 2020. BAHCC1 binds H3K27me3 via a conserved BAH module to mediate gene silencing and oncogenesis. In Nature genetics, 52, 1384-1396. doi:10.1038/s41588-020-00729-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33139953/
2. Berico, Pietro, Nogaret, Maguelone, Cigrang, Max, Davidson, Irwin, Coin, Frédéric. 2023. Super-enhancer-driven expression of BAHCC1 promotes melanoma cell proliferation and genome stability. In Cell reports, 42, 113363. doi:10.1016/j.celrep.2023.113363. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37924516/
3. Nakamura, Akihide, Masuya, Masahiro, Shinmei, Makoto, Nosaka, Tetsuya, Ono, Ryoichi. . Bahcc1 is critical for the aberrant epigenetic program in a mouse model of MLL-ENL-mediated leukemia. In Blood advances, 8, 2193-2206. doi:10.1182/bloodadvances.2023011320. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38452334/
4. Ikeda, Toshio, Nakahara, Akihiko, Nagano, Rie, Tsuji, Shoji, Nunoi, Hiroyuki. 2016. TBCD may be a causal gene in progressive neurodegenerative encephalopathy with atypical infantile spinal muscular atrophy. In Journal of human genetics, 62, 473-480. doi:10.1038/jhg.2016.149. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27928163/
5. Gao, Yali, Li, Yaling, Niu, Xueli, Chen, Hongduo, Song, Bing. 2020. Identification and Validation of Prognostically Relevant Gene Signature in Melanoma. In BioMed research international, 2020, 5323614. doi:10.1155/2020/5323614. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32462000/
6. Hezroni, Hadas, Ben-Tov Perry, Rotem, Gil, Noa, Degani, Neta, Ulitsky, Igor. 2020. Regulation of neuronal commitment in mouse embryonic stem cells by the Reno1/Bahcc1 locus. In EMBO reports, 21, e51264. doi:10.15252/embr.202051264. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32969152/
7. Rathbone, Sarah R, Glossop, John R, Gough, Julie E, Cartmell, Sarah H. 2012. Cyclic tensile strain upon human mesenchymal stem cells in 2D and 3D culture differentially influences CCNL2, WDR61 and BAHCC1 gene expression levels. In Journal of the mechanical behavior of biomedical materials, 11, 82-91. doi:10.1016/j.jmbbm.2012.01.019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22658157/