Zbtb24-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Zbtb24-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-09647

品系全称

C57BL/6JCya-Zbtb24em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-268294-Zbtb24-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Zbtb24-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-09647) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
zinc finger and BTB domain containing 24
基因别称
Bif1,Bsg1,ZNF450
染色体号
Chr 10 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_153398 | Ensembl: ENSMUST00000080771
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~3.3 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:3039618Mice homozygous for a deletion in the BTB domain exhibit embryonic lethality between E4.5 and E9.5.
ZBTB24基因,也称为ICF2基因,是一种重要的转录调节因子,属于锌指蛋白家族。它含有BTB结构域和C2H2锌指结构,这些结构域使其能够结合DNA并调节基因表达。ZBTB24在免疫系统的发育和功能中起着关键作用,特别是在B细胞的分化和成熟过程中。ZBTB24的突变会导致免疫缺陷、着丝粒不稳定和面部异常综合征2(ICF2),这是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病,患者通常表现为血清抗体和循环记忆B细胞缺陷,易患反复的呼吸道和胃肠道感染。

研究表明,ZBTB24缺失的B细胞在幼稚小鼠中仍然可以正常发育和维持,但是ZBTB24的缺失会显著抑制B1细胞浆细胞分化,而不影响其生存、活化和增殖。这种缺失会通过mTORC1信号通路部分抑制血红素生物合成,进而影响B1细胞的功能[1]。此外,ZBTB24缺失的B细胞对T细胞依赖性抗原(TD-Ags)的初级和次级抗体反应没有明显影响,但会显著抑制T细胞非依赖性抗原引起的体内抗体产生[1]。

ZBTB24缺失的B细胞在DNA低甲基化区域表现出严重的表观遗传学改变,导致CD19信号通路的过度激活。这种过度激活会降低浆细胞的数量和IgM、IgG1和IgA的水平,从而损害B细胞的免疫功能[2]。此外,ZBTB24缺失会导致Th1、Th17和Treg细胞因子表达水平显著降低,而Th2细胞因子表达水平没有明显变化[3]。这些结果提示ZBTB24在维持T细胞亚群的功能平衡中起着重要作用。

ZBTB24是一种转录调节因子,它与DNMT3B协同作用,控制DNA甲基化。ZBTB24和DNMT3B在共同的位点发挥作用,调节基因体甲基化。ZBTB24直接结合于其转录靶基因的启动子区域,包括CDCA7、AXIN2和OSTC,并激活这些基因的表达。然而,ZBTB24在RNF169和CAMKMT基因的启动子区域结合,则抑制这些基因的表达[4]。这些发现表明ZBTB24在维持正常的表观遗传模式中起着重要作用。

ZBTB24的锌指结构域在DNA结合中起着关键作用。ZBTB24结合于小鼠基因组中的12-bp共识序列[CT(G/T)CCAGGACCT],并主要与基因激活相关。晶体结构和DNA结合数据表明,ZBTB24的最后一个锌指结构域(ZF5-8)在DNA结合中起着决定性作用。ZBTB24的ZF结构域中的两个错义突变会破坏其DNA结合能力,并导致Cdca7基因表达下调[5]。

ZBTB24的BTB结构域对于其异染色质定位和转录激活功能至关重要。ZBTB24的AT钩和特定的锌指结构域,尤其是第6个结构域,对于其在异染色质中的定位至关重要。另一方面,第6个和第7个锌指结构域,而不是AT钩或BTB结构域,对于转录激活CDCA7基因至关重要[6]。这些发现揭示了ZBTB24在维持正常的生物学功能中的进化保守的域和结构。

ZBTB24通过CDCA7/TRAIL受体轴调节人T细胞的凋亡。ZBTB24的缺失会抑制T细胞的增殖,并促进TRAIL诱导的细胞死亡。ZBTB24的缺失会导致TRAIL和/或其死亡受体(TRAIL-R1/2)的表达上调,并诱导大量细胞发生凋亡。此外,ZBTB24的缺失会降低CDCA7的表达,而CDCA7的敲低会导致与ZBTB24耗尽相似的表型。这些结果表明ZBTB24通过CDCA7/TRAIL受体轴调节人T细胞的凋亡[7]。

ZBTB24的缺失会影响非同源末端连接(NHEJ)和类转换重组,从而损害免疫球蛋白的产生和同种型平衡。ZBTB24与PARP1结合并刺激其自身多聚(ADP-核糖基)化。ZBTB24的锌指结构域与PARP1相关的多聚(ADP-核糖基)链结合,并介导ZBTB24向DNA断裂位点的招募。此外,通过与其多聚(ADP-核糖基)链的结合,ZBTB24保护它们免受PARG的降解。这促进了LIG4/XRCC4复合物在DNA断裂位点的多聚(ADP-核糖基)依赖性组装,从而促进无错误的NHEJ[8]。

综上所述,ZBTB24在免疫系统的发育和功能中起着重要作用,特别是在B细胞的分化和成熟过程中。ZBTB24的缺失会导致B细胞和T细胞的功能缺陷,从而损害免疫系统的整体功能。ZBTB24的转录调控和表观遗传学功能对于维持正常的生物学过程至关重要。深入研究ZBTB24的生物学功能和分子机制有助于理解ICF2的发病机制,并为开发新的治疗方法提供理论基础。

参考文献:
1. Gao, He, Zhao, Ying, Zhao, Sai, Gong, Fang-Yuan, Wang, Jun. 2024. The ICF2 gene Zbtb24 specifically regulates the differentiation of B1 cells via promoting heme synthesis. In Cellular & molecular biology letters, 29, 123. doi:10.1186/s11658-024-00641-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39277732/
2. Ying, Zhengzhou, Hardikar, Swanand, Plummer, Joshua B, McBride, Kevin M, Chen, Taiping. 2023. Enhanced CD19 activity in B cells contributes to immunodeficiency in mice deficient in the ICF syndrome gene Zbtb24. In Cellular & molecular immunology, 20, 1487-1498. doi:10.1038/s41423-023-01106-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37990035/
3. Duran, Tugce, Karaselek, Mehmet Ali, Kuccukturk, Serkan, Keles, Sevgi, Reisli, Ismail. 2024. Investigation of Transcription Factor and Cytokine Gene Expression Levels in Helper T Cell Subsets Among Turkish Patients Diagnosed with ICF2 (Novel ZBTB24 gene Variant) and ICF3 (CDCA7 Variant) Syndrome. In Journal of clinical immunology, 45, 16. doi:10.1007/s10875-024-01807-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39320531/
4. Thompson, Joyce J, Kaur, Rupinder, Sosa, Carlos P, Zhou, Dan, Robertson, Keith D. . ZBTB24 is a transcriptional regulator that coordinates with DNMT3B to control DNA methylation. In Nucleic acids research, 46, 10034-10051. doi:10.1093/nar/gky682. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30085123/
5. Ren, Ren, Hardikar, Swanand, Horton, John R, Chen, Taiping, Cheng, Xiaodong. . Structural basis of specific DNA binding by the transcription factor ZBTB24. In Nucleic acids research, 47, 8388-8398. doi:10.1093/nar/gkz557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31226215/
6. Wu, Haoyu, Thijssen, Peter E, de Klerk, Eleonora, van der Maarel, Silvère M, Daxinger, Lucia. 2016. Converging disease genes in ICF syndrome: ZBTB24 controls expression of CDCA7 in mammals. In Human molecular genetics, 25, 4041-4051. doi:10.1093/hmg/ddw243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27466202/
7. Aktar, Sharmin, Sasaki, Hiroyuki, Unoki, Motoko. 2019. Identification of ZBTB24 protein domains and motifs for heterochromatin localization and transcriptional activation. In Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms, 24, 746-755. doi:10.1111/gtc.12723. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31561277/
8. Qin, Xiao-Yuan, Feng, Jing, Chen, Ge, Gao, Xiao-Ming, Wang, Jun. 2019. ZBTB24 regulates the apoptosis of human T cells via CDCA7/TRAIL-receptor axis. In Biochemical and biophysical research communications, 514, 259-265. doi:10.1016/j.bbrc.2019.04.147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31030944/