Map4k1-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Map4k1-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-09572

品系全称

C57BL/6JCya-Map4k1em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-26411-Map4k1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Map4k1-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-09572) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型
MAPK信号通路

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1
基因别称
Hpk1,mHPK1
染色体号
Chr 7 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_008279 | Ensembl: ENSMUST00000085835
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 5~8
敲除长度
~1.2 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1346882Homozygous null mice have increased responses of B and T cells. Dendritic cells are also hyperresponsive to stimulation.
基因Map4k1,也称为Hematopoietic Progenitor Kinase 1 (HPK1),是一种重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,属于MAP4K家族成员。该基因在免疫调节、细胞增殖和肿瘤发生等生物学过程中发挥关键作用。HPK1通过调控下游信号通路,如NFκB、AP-1和JNK等,影响细胞的增殖、凋亡、分化和炎症反应。

HPK1在多种癌症类型中表达上调,与肿瘤的发生发展和预后不良相关。在肿瘤免疫治疗领域,HPK1被认为是T细胞功能障碍的关键调节因子。研究发现,HPK1的高表达与T细胞耗竭增加和患者生存率降低相关。在MAP4K1基因敲除小鼠中,肿瘤生长速度减慢,浸润的T细胞耗竭程度降低,活性和增殖能力增强。此外,通过基因敲除、药理学抑制或PROTAC介导的HPK1降解,可以显著提高CAR-T细胞免疫治疗的疗效,在多种血液和实体肿瘤的预临床小鼠模型中取得了良好的效果。因此,HPK1被认为是免疫治疗反应的潜在药物靶点。

除了在免疫治疗中的作用,HPK1还参与多种癌症的发生发展。研究发现,HPK1在结直肠癌中发挥重要作用。Pdcd4是一种肿瘤抑制因子,其表达下调与多种癌症的发生相关。研究发现,Pdcd4的敲低可以上调MAP4K1的表达和c-Jun的磷酸化水平,进而激活AP-1依赖性转录。此外,HPK1的活性对于结直肠癌细胞侵袭至关重要。过表达显性负性MAP4K1(dnMAP4K1)可以抑制c-Jun的激活和细胞侵袭。因此,Pdcd4通过下调MAP4K1的表达,抑制结直肠癌细胞侵袭。

HPK1还在其他癌症类型中发挥重要作用。研究发现,DLX6-AS1在胃癌中表达上调,并通过FUS调节MAP4K1的表达。沉默DLX6-AS1可以抑制胃癌细胞的增殖、迁移和上皮-间质转化(EMT)过程。此外,MAP4K1的敲低也可以抑制胃癌的进展。因此,DLX6-AS1通过FUS调节MAP4K1的表达,影响胃癌的发生发展。

除了在癌症中的作用,HPK1还与其他疾病相关。研究发现,HPK1的表达与视网膜血管扭曲程度相关。视网膜血管扭曲程度与多种心血管疾病和代谢综合征的发生相关。此外,HPK1还与系统性红斑狼疮(SLE)的发生发展相关。HPK1的过表达可以激活T细胞信号通路,导致自身免疫反应。因此,HPK1是SLE的潜在治疗靶点。

综上所述,基因Map4k1在免疫调节、细胞增殖和肿瘤发生等生物学过程中发挥关键作用。HPK1在多种癌症类型中表达上调,与肿瘤的发生发展和预后不良相关。HPK1被认为是免疫治疗反应的潜在药物靶点。此外,HPK1还与其他疾病相关,如视网膜血管扭曲和系统性红斑狼疮。HPK1的研究有助于深入理解其在疾病发生发展中的作用机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10]。

参考文献:
1. Si, Jingwen, Shi, Xiangjun, Sun, Shuhao, Wei, Lai, Liao, Xuebin. 2020. Hematopoietic Progenitor Kinase1 (HPK1) Mediates T Cell Dysfunction and Is a Druggable Target for T Cell-Based Immunotherapies. In Cancer cell, 38, 551-566.e11. doi:10.1016/j.ccell.2020.08.001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32860752/
2. Livesey, Michelle, Rossouw, Sophia Catherine, Blignaut, Renette, Christoffels, Alan, Bendou, Hocine. 2023. Transforming RNA-Seq gene expression to track cancer progression in the multi-stage early to advanced-stage cancer development. In PloS one, 18, e0284458. doi:10.1371/journal.pone.0284458. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37093793/
3. Wang, Qing, Zhang, Yan, Yang, Hsin-Sheng. 2012. Pdcd4 knockdown up-regulates MAP4K1 expression and activation of AP-1 dependent transcription through c-Myc. In Biochimica et biophysica acta, 1823, 1807-14. doi:10.1016/j.bbamcr.2012.07.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22801218/
4. Wu, Qiong, Ma, Jiali, Meng, Wenying, Hui, Pingping. 2019. DLX6-AS1 promotes cell proliferation, migration and EMT of gastric cancer through FUS-regulated MAP4K1. In Cancer biology & therapy, 21, 17-25. doi:10.1080/15384047.2019.1647050. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31591939/
5. Yang, Hsin-Sheng, Matthews, Connie P, Clair, Timothy, Tan, Tse-Hua, Colburn, Nancy H. . Tumorigenesis suppressor Pdcd4 down-regulates mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 expression to suppress colon carcinoma cell invasion. In Molecular and cellular biology, 26, 1297-306. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16449643/
6. van der Heijden, Antoine G, Mengual, Lourdes, Lozano, Juan J, Alcaraz, Antonio, Witjes, J Alfred. 2016. A five-gene expression signature to predict progression in T1G3 bladder cancer. In European journal of cancer (Oxford, England : 1990), 64, 127-36. doi:10.1016/j.ejca.2016.06.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27414486/
7. Tomasoni, Mattia, Beyeler, Michael Johannes, Vela, Sofia Ortin, Bergin, Ciara, Bergmann, Sven. 2023. Genome-wide Association Studies of Retinal Vessel Tortuosity Identify Numerous Novel Loci Revealing Genes and Pathways Associated With Ocular and Cardiometabolic Diseases. In Ophthalmology science, 3, 100288. doi:10.1016/j.xops.2023.100288. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37131961/
8. Chuang, Huai-Chia, Tan, Tse-Hua. 2019. MAP4K Family Kinases and DUSP Family Phosphatases in T-Cell Signaling and Systemic Lupus Erythematosus. In Cells, 8, . doi:10.3390/cells8111433. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31766293/
9. Lei, Jun-Jie, Li, Hui-Qing, Mo, Zhi-Huai, Chen, Wen-Li, Zhang, Lei. 2019. Long noncoding RNA CDKN2B-AS1 interacts with transcription factor BCL11A to regulate progression of cerebral infarction through mediating MAP4K1 transcription. In FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 33, 7037-7048. doi:10.1096/fj.201802252R. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30870006/
10. Pla, Indira, Szabolcs, Botond L, Péter, Petra Nikolett, Marko-Varga, György, Kemény, Lajos V. 2024. Identifying Ferroptosis Inducers, HDAC, and RTK Inhibitor Sensitivity in Melanoma Subtypes through Unbiased Drug Target Prediction. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2024.02.08.579424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38545623/