Btd-flox 基因敲除小鼠

BTD基因，编码生物素酶，是一种重要的酶，负责从蛋白质中释放生物素，以供细胞再次利用。生物素是一种维生素B7，对于许多代谢过程至关重要，包括葡萄糖、脂肪和蛋白质的代谢。BTD基因的突变导致生物素酶缺乏症，这是一种常染色体隐性遗传病，其特点是生物素酶活性降低，导致生物素的再利用受损，从而影响多种代谢途径。

在患有生物素酶缺乏症的患者中，最常见的突变是c.1330G>C（p.D444H）和c.470G>A（p.R157H）。这些突变主要发生在BTD基因的第四个外显子，并且大多数是错义突变。这些突变导致生物素酶活性降低，从而引起一系列临床表现，包括神经系统症状、皮肤病变和免疫缺陷。在症状明显的患者中，最常见的突变是D444H和R157H，其发生率为66.66%[1]。

研究表明，p.Asp444His变异与部分生物素酶缺乏症有关，并且可以降低生物素酶活性50%。此外，p.Leu40Pro、p.Cys160Tyr和p.Leu446Pro变异与受损的生物素酶活性相关，而p.Asn489Ser变异仅影响细胞外空间的活性。p.Asp222Asn变异则显示出正常的活性。p.Asp444His变异似乎编码具有可变活性的蛋白质[2]。

生物素酶缺乏症是一种罕见的常染色体隐性代谢疾病，其临床特征包括疲劳、肌张力减退、近端肌肉无力、听力下降、皮疹和呼吸问题。在严重的生物素酶缺乏症患者中，还可能出现癫痫发作。研究发现了五种新的突变，其中c.637delC（H213TfsTer51）在50%的患者中发现，可能被认为是一种常见突变。体外研究证实了三种轻度突变，包括c.1368A>C（Q456H）、c.1613G>A（R538H）和c.644T>A（L215H），这些突变保留了10-30%的野生型酶活性。此外，还发现了六种严重突变，包括c.235C>T（R79C）、c.1271G>C（C424S）、c.1412G>A（C471Y）、c.637delC（H213TfsTer51）、c.395T>G（M132W）、c.464T>C（L155P）和c.1493dupT（L498FfsTer13），这些突变保留了小于10%的野生型酶活性。c.1330G>C（D444H）降低了生物素酶蛋白的表达，但没有降低其活性，而H213TfsTer51具有结构损伤，L498FfsTer13具有功能损伤[3]。

此外，研究还发现，BTD基因3'非翻译区（3'UTR）中的变异可能不解释巴西个体中观察到的生物素酶活性降低的基因型-表型差异。通过Sanger测序分析，没有在BTD基因的3'UTR中发现变异。然而，研究人员发现了97种可能与BTD基因相关的microRNA，49种预测的microRNA涉及丙氨酸、生物素、柠檬酸和丙酮酸代谢途径，以及5个涉及生物素代谢的基因。此外，还发现了六个AU富集元素。这些结果表明，BTD基因3'UTR中的变异可能不解释巴西个体中观察到的生物素酶活性降低的基因型-表型差异[4]。

在约旦儿童中，研究发现了六种不同的突变，其中一种突变是新的，位于第四个外显子，可能是在约旦人群中生物素酶缺乏症的常见突变。这些发现有助于临床医生进行更好的遗传咨询和管理，并实施预防计划[5]。

综上所述，BTD基因的突变导致生物素酶缺乏症，这是一种常染色体隐性遗传病，其特点是生物素酶活性降低，导致生物素的再利用受损，从而影响多种代谢途径。在患有生物素酶缺乏症的患者中，最常见的突变是c.1330G>C（p.D444H）和c.470G>A（p.R157H），主要发生在第四个外显子。这些突变导致生物素酶活性降低，引起一系列临床表现，包括神经系统症状、皮肤病变和免疫缺陷。此外，研究还发现了一些新的突变，以及一些已知突变在伊朗患者中的首次报道。这些发现有助于建立生物素酶缺乏症的确切基因诊断，提供适当的遗传咨询，并了解酶的结构/功能关系。