Ing1-flox 基因敲除小鼠

ING1，也称为Inhibitor of Growth 1，是一种重要的肿瘤抑制基因。ING1蛋白属于ING家族，该家族的蛋白参与染色质重塑，并与组蛋白乙酰转移酶、组蛋白脱乙酰酶和因子乙酰转移酶蛋白复合物结合，影响其活性。ING1蛋白能够影响转录，包括p53诱导基因如p21和Bax的表达。ING1还能诱导p53的乙酰化，影响p53活性。此外，ING1促进DNA修复，并与增殖细胞核抗原相互作用，从而将DNA修复、细胞凋亡和染色质重塑联系起来[1]。ING1基因的突变和表达下调与多种肿瘤的发生发展密切相关，如乳腺癌、食管胃交界处腺癌和神经母细胞瘤等。

ING1蛋白是Sin3a组蛋白脱乙酰酶（HDAC）复合物的靶向亚基，通过改变染色质结构来调节基因表达。研究发现，ING1的敲低会增加Twist1、Zeb1&2、Snai1、Bmi1和TSHZ1等EMT驱动基因的表达，从而促进EMT和细胞迁移。相反，ING1的表达会抑制Twist1的表达，促进上皮细胞形态，并抑制3D类器官培养中的基底层和TGF-β诱导的细胞迁移。ING1结合Twist1启动子，Twist1的表达主要归因于ING1减少细胞迁移的能力。在乳腺癌样本中，ING1和Twist1水平呈负相关，表明ING1抑制Twist1表达的作用。因此，正确靶向Sin3a HDAC复合物和HDAC活性可以降低乳腺癌细胞迁移性，提示HDAC抑制剂作为易发生转移的乳腺癌的辅助治疗方法可能不是最佳选择，需要进一步研究[2]。

ING1基因的突变和表达下调在食管胃交界处腺癌的发生发展中起重要作用。研究发现，在食管胃交界处腺癌中，ING1基因突变和表达下调较为常见。其中，ING1基因的突变包括错义突变和沉默突变，而表达下调则表现为ING1 mRNA水平的降低。这些结果表明，ING1基因的突变和表达下调与食管胃交界处腺癌的发生发展密切相关，支持其作为肿瘤抑制基因的作用[3]。

ING1和ING2是ING家族中两个功能相似的肿瘤抑制基因，它们在细胞生长、衰老、凋亡、染色质重塑和DNA修复等方面发挥作用。ING1和ING2在人类肿瘤中经常出现蛋白表达缺失，ING1和ING2基因敲除小鼠也表现出自发性肿瘤的发生。因此，ING1和ING2被认为是肿瘤抑制基因。此外，ING1和ING2在细胞周期和基因组稳定性控制中发挥重要作用，其功能涉及多种肿瘤抑制途径[4]。

ING1基因的表达下调与神经母细胞瘤的不良预后相关。研究发现，ING1 mRNA在神经母细胞瘤中表达水平降低，且与不良预后相关。ING1的表达水平与患者生存期密切相关，即使控制年龄和肿瘤分期，这种相关性仍然显著。因此，ING1基因的表达下调可能作为神经母细胞瘤不良预后的新指标，并在神经母细胞瘤的发生发展中发挥重要作用[5]。

ING1基因的突变与黑色素瘤的发生发展密切相关。研究发现，黑色素瘤患者中，ING1基因突变的发生率较高，且与患者的生存期相关。ING1基因突变会损害其核苷酸切除修复功能，导致DNA损伤修复能力下降。此外，ING1基因突变与黑色素瘤患者的死亡率相关，突变患者的死亡风险较高。因此，ING1基因突变可能作为黑色素瘤发生的遗传因素，并影响黑色素瘤患者的预后[6]。

ING1在初级皮质神经元中的活动诱导基因表达中发挥功能性作用。研究发现，ING1在初级皮质神经元中的基因组广泛沉积，并动态地响应活动。ING1的敲低会导致与突触可塑性相关的基因表达下调，如钙调神经磷酸酶的调节亚基Ppp3r1。此外，ING1在Ppp3r1转录起始位点（TSS）上游的结合依赖于另一组神经表观遗传调控蛋白Piwi-like家族，该家族也参与DNA修复。这些发现提供了关于活动诱导基因表达的新型模式的新的见解，该模式涉及不同表观遗传调控机制之间的相互作用，这些机制传统上与基因抑制和DNA修复相关[7]。

ING1通过改变核仁染色质结构和mTOR定位来调节rRNA水平。研究发现，ING1b结合rDNA，调节rDNA染色质修饰，并影响mTOR在核仁中的定位，从而调节rRNA水平。ING1通过募集HDAC1到rDNA位点，增加其与NoRC复合物的结合，并去乙酰化活性转录的组蛋白H3K9和H3K27标记，抑制rDNA转录。ING1缺失会增强磷酸化mTOR在核仁中的定位及其与Raptor和GβL的结合，即使在雷帕霉素治疗期间也是如此。ING1通过抑制UBF活性和其与mTOR的相互作用来抑制rDNA转录。此外，ING1在正常细胞生长和细胞应激期间也调节rDNA异染色质和rRNA合成。因此，ING1调节核仁表观遗传组和rDNA转录，表明蛋白质合成的调节可能是ING1作为II型肿瘤抑制因子的基础[8]。

ING1基因的表达和基因突变在人类基底细胞癌中进行分析。研究发现，ING1在人类基底细胞癌中过表达，但突变较少。免疫组织化学染色显示，ING1在25%的人类基底细胞癌中过表达。单链构象多态性和DNA测序发现，在54个基底细胞癌样本中，只有1个样本（1.8%）含有ING1基因的错义突变。突变位于第2个外显子，可能干扰所有ING1亚型的结构和PHD锌指结构域的功能。因此，ING1基因的过表达和突变在人类基底细胞癌中并不常见[9]。

ING1通过直接作用于线粒体诱导凋亡。研究发现，ING1家族的肿瘤抑制因子作为组蛋白表观遗传密码的读取器和写入器，影响DNA修复、染色质重塑、细胞衰老、细胞周期调节和凋亡。ING1与增殖细胞核抗原（PCNA）相互作用，并与14-3-3家族成员相互作用，导致其细胞质重新定位。ING1的过表达增强Bax基因的表达，并改变线粒体膜电位，且与p53状态无关。ING1在凋亡诱导刺激下转移到原代成纤维细胞和已建立的表皮细胞系的线粒体中，且与Bax相互作用，共同定位于线粒体。ING1的线粒体靶向结构比野生型ING1蛋白更有效地诱导凋亡。生物信息学分析表明，酵母ING蛋白与64个线粒体蛋白相互作用。ING1还含有BH3样结构域。这些数据表明，ING1通过14-3-3诱导的细胞质重新定位，通过ING1-BAX相互作用促进线粒体膜通透性，从而改变了我们对ING1在细胞质中的作用及其对凋亡的贡献的理解[10]。

综上所述，ING1是一种重要的肿瘤抑制基因，在染色质重塑、DNA修复、细胞凋亡和基因表达调控等方面发挥重要作用。ING1的突变和表达下调与多种肿瘤的发生发展密切相关，如乳腺癌、食管胃交界处腺癌和神经母细胞瘤等。此外，ING1在细胞生长、衰老、凋亡、染色质重塑和DNA修复等方面也发挥重要作用。因此，ING1的研究有助于深入理解肿瘤的发生发展机制，为肿瘤的治疗和预防提供新的思路和策略。