Gga3-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Gga3-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-09520

品系全称

C57BL/6JCya-Gga3em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-260302-Gga3-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Gga3-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-09520) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
golgi associated, gamma adaptin ear containing, ARF binding protein 3
基因别称
C230037M19Rik,mKIAA0154
染色体号
Chr 11 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_173048 | Ensembl: ENSMUST00000019135
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~1.6 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2384159Mice homozygous for a gene-trapped allele display decreased birth weight, slow postnatal weight gain, hypoglycemia, increased plasma levels of acid hydrolases, and partial neonatal lethality.
Gga3基因编码的蛋白质GGA3是一种多结构域的克劳斯林适配蛋白,主要定位于高尔基体和反式高尔基网络(TGN)。GGA3在蛋白质的细胞内运输和分选中起着关键作用,特别是对于含有特定信号序列的蛋白质。它通过识别这些信号序列,如DXXLL基序,将蛋白质从高尔基体转运到内体和溶酶体,从而参与蛋白质的降解和回收过程。

GGA3不仅参与蛋白质的分选和降解,还与一些重要的细胞过程和疾病发生相关。例如,GGA3可以与α2-肾上腺素受体(α2-AR)相互作用,调节其在细胞表面的表达和信号传导。研究表明,GGA3的敲低会显著抑制α2B-AR在细胞表面的表达,而不影响受体的整体合成和内化。这表明GGA3在α2-AR的转运过程中发挥着重要作用[1]。

此外,GGA3还与RET受体酪氨酸激酶的回收有关,这对于细胞迁移和侵袭至关重要。研究表明,GGA3的缺失会加速RET51的降解,并减弱RET介导的AKT激活。这表明GGA3在RET受体信号传导和细胞运动中起着关键作用[2]。

GGA3的缺失还会影响GABA能传递,这与焦虑样行为有关。研究表明,GGA3缺失小鼠表现出新异性过度活跃和焦虑样行为的减少。电生理记录显示,GGA3缺失小鼠的海马切片中,颗粒细胞的抑制性突触数量增加,这可能是导致焦虑样行为减少的原因[3]。

GGA3的降解与BACE1(β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶1)的水平有关,而BACE1是阿尔茨海默病(AD)相关淀粉样β肽产生所必需的。研究表明,GGA3的缺失会导致BACE1水平升高,这可能是因为GGA3参与BACE1的降解过程。此外,GGA3的缺失还与GABA能传递的改变有关,这可能影响焦虑样行为[3]。

此外,GGA3的降解还与RNF11蛋白的泛素化有关。RNF11是一种RING-H2 E3连接酶,在多种人类肿瘤组织中过表达。研究表明,RNF11招募Itch来驱动GGA3的泛素化,从而影响GGA3的稳定性[4]。

GGA3的GAT结构域在识别泛素化的受体中起着重要作用。GGA3的GAT结构域能够识别泛素化的受体,并将其转运到溶酶体进行降解。GGA3的GAT结构域与泛素结合,从而参与蛋白质的泛素化依赖性分选和降解过程[5]。

最后,GGA3的降解还与seladin-1的表达下调有关。Seladin-1是一种神经保护蛋白,在AD受影响的脑区中表达下调。研究表明,seladin-1的下调会导致GGA3的耗竭,从而增加BACE1的水平和活性,并最终增加β-淀粉样肽的产生[6]。

综上所述,GGA3在蛋白质的细胞内运输和分选中起着关键作用,并与多种细胞过程和疾病发生相关。GGA3的缺失会影响α2-AR和RET受体的转运和信号传导,以及GABA能传递和焦虑样行为。此外,GGA3的降解还与BACE1的水平、RNF11的泛素化和seladin-1的表达下调有关。深入研究GGA3的功能和机制对于理解蛋白质运输和分选的生物学过程以及相关疾病的发生机制具有重要意义。

参考文献:
1. Zhang, Maoxiang, Davis, Jason E, Li, Chunman, Terry, Alvin V, Wu, Guangyu. 2016. GGA3 Interacts with a G Protein-Coupled Receptor and Modulates Its Cell Surface Export. In Molecular and cellular biology, 36, 1152-63. doi:10.1128/MCB.00009-16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26811329/
2. Crupi, Mathieu J F, Maritan, Sarah M, Reyes-Alvarez, Eduardo, Antonescu, Costin N, Mulligan, Lois M. 2019. GGA3-mediated recycling of the RET receptor tyrosine kinase contributes to cell migration and invasion. In Oncogene, 39, 1361-1377. doi:10.1038/s41388-019-1068-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31645646/
3. Walker, Kendall R, Modgil, Amit, Albrecht, David, Moss, Stephen J, Tesco, Giuseppina. 2016. Genetic Deletion of the Clathrin Adaptor GGA3 Reduces Anxiety and Alters GABAergic Transmission. In PloS one, 11, e0155799. doi:10.1371/journal.pone.0155799. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27192432/
4. Santonico, E, Mattioni, A, Panni, S, Cesareni, G, Castagnoli, L. 2014. RNF11 is a GGA protein cargo and acts as a molecular adaptor for GGA3 ubiquitination mediated by Itch. In Oncogene, 34, 3377-90. doi:10.1038/onc.2014.256. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25195858/
5. Kawasaki, Masato, Shiba, Tomoo, Shiba, Yoko, Nakayama, Kazuhisa, Wakatsuki, Soichi. . Molecular mechanism of ubiquitin recognition by GGA3 GAT domain. In Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms, 10, 639-54. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15966896/
6. Sarajärvi, Timo, Haapasalo, Annakaisa, Viswanathan, Jayashree, Soininen, Hilkka, Hiltunen, Mikko. 2009. Down-regulation of seladin-1 increases BACE1 levels and activity through enhanced GGA3 depletion during apoptosis. In The Journal of biological chemistry, 284, 34433-43. doi:10.1074/jbc.M109.036202. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19815556/