Naxe-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Naxe-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-08740

品系全称

C57BL/6JCya-Naxeem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-246703-Naxe-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Naxe-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-08740) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
NAD(P)HX epimerase
基因别称
AI-BP,AIBP,Apoa1bp,Apoa1ip,ESTM37
染色体号
Chr 3 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_144897 | Ensembl: ENSMUST00000029708
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 1~4
敲除长度
~1.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2180167Mice homozygous for a knock-out allele exhibit increased developmental retinal angiogenesis and show pathological neovascularization in a murine hindlimb ischemia model.
NAXE,全称为NAD(P)HX epimerase,是一种重要的酶,负责细胞内NAD(P)HX的修复。NAD(P)HX是细胞中重要的辅因子,参与细胞的能量代谢和氧化还原反应。然而,NAD(P)HX容易受到水合作用的损害,形成无活性的NAD(P)HX衍生物。NAXE与NAD(P)HX dehydratase (NAXD)共同作用,修复这些受损的NAD(P)HX,维持细胞的正常代谢和功能。

NAXE基因的突变与一种称为“进行性脑病伴脑水肿和/或白质脑病1”(PEBEL1)的严重神经代谢性疾病相关。PEBEL1是一种致命的疾病,患者通常在婴幼儿期发病,表现为快速进展的神经功能恶化,伴有发热性疾病。患者会出现精神运动退行、肌张力低下、共济失调、呼吸衰竭等症状,最终导致昏迷和死亡。此外,NAXE基因还与线粒体功能障碍相关,可能导致肌肉纤维受损,引发肌病。

研究表明,NAXE基因的突变会导致NAXE蛋白结构和功能的改变,进而影响NAD(P)HX的修复能力。例如,Maalej等人报道了一名6个月大的男孩,他患有PEBEL1并携带NAXE基因的新发纯合突变c.641T>A (p.Ile214Asn)[1]。生物信息学分析和分子动力学模拟显示,该突变会影响NAXE蛋白的结构、稳定性和紧凑性,导致其功能受损。此外,分子对接实验表明,p.Ile214Asn突变会导致NAXE蛋白催化腔室的构象变化,从而影响其与底物的相互作用,限制底物的进入。

除了NAXE基因突变导致的PEBEL1,NAXD基因突变也与类似的疾病相关。Van Bergen等人综述了NAXD和NAXE基因突变的临床特征,发现不同亚细胞区的酶缺乏会导致不同的临床表现[2]。NAXD基因编码的NAD(P)HX dehydratase具有线粒体和细胞质两种亚型。NAXD基因突变影响两种亚型的患者会出现神经缺陷、癫痫和皮肤病变等症状。而仅影响线粒体亚型的突变则会导致肌病、中度神经病变和心脏病变,但没有皮肤病变、癫痫或神经退行性变。

在诊断方面,全外显子测序(WES)已成为识别线粒体疾病(MD)相关致病基因的重要工具。Pronicka等人报道了他们在波兰儿科中心使用WES对113名疑似MD患者的诊断经验[3]。研究发现,WES在MD的诊断中具有较高的阳性率,特别是在新生儿和基底神经节受累的患者中。在113名患者中,67名(59.3%)患者检测到了可能导致MD的突变,其中包括NAXE基因的突变。

除了传统的突变类型,Ozaki等人还报道了一种新的NAXE基因突变类型——GGGCC重复扩增[4]。他们使用长读测序技术发现,一名NAXE相关线粒体脑病患者的NAXE启动子区域存在约200个GGGCC重复。这种重复扩增导致NAXE基因的表达和蛋白水平显著降低,并伴随转录抑制和CpG超甲基化。此外,研究发现,患者由于母系染色体1的单亲二倍体(UPD)而出现基因型纯合。

除了在神经代谢性疾病中的作用,NAXE基因还与肝脏疾病相关。Yang等人使用TCGA数据库分析了肝细胞癌(HCC)中的NAXE基因表达,发现NAXE基因是HCC的预后关键基因之一[5]。NAXE基因的表达水平与患者的临床预后相关,高表达NAXE基因的患者预后较差。此外,实验证实了NAXE基因的抑制作用对HCC细胞具有抗肿瘤作用。

综上所述,NAXE基因在细胞代谢和疾病发生中发挥着重要作用。NAXE基因突变与PEBEL1、线粒体功能障碍和肝脏疾病相关。研究NAXE基因的功能和突变机制有助于深入理解这些疾病的发病机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Maalej, Marwa, Sfaihi, Lamia, Ammar, Marwa, Kammoun, Thouraya, Fakhfakh, Faiza. 2022. Identification of a novel homozygous mutation in NAXE gene associated with early-onset progressive encephalopathy by whole-exome sequencing: in silico protein structure characterization, molecular docking, and dynamic simulation. In Neurogenetics, 23, 257-270. doi:10.1007/s10048-022-00696-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35819538/
2. Van Bergen, Nicole J, Walvekar, Adhish S, Patraskaki, Myrto, Linster, Carole L, Christodoulou, John. 2022. Clinical and biochemical distinctions for a metabolite repair disorder caused by NAXD or NAXE deficiency. In Journal of inherited metabolic disease, 45, 1028-1038. doi:10.1002/jimd.12541. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35866541/
3. Pronicka, Ewa, Piekutowska-Abramczuk, Dorota, Ciara, Elżbieta, Krajewska-Walasek, Małgorzata, Płoski, Rafał. 2016. New perspective in diagnostics of mitochondrial disorders: two years' experience with whole-exome sequencing at a national paediatric centre. In Journal of translational medicine, 14, 174. doi:10.1186/s12967-016-0930-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27290639/
4. Ozaki, Kokoro, Yatsuka, Yukiko, Oyazato, Yoshinobu, Murayama, Kei, Okazaki, Yasushi. 2024. Biallelic GGGCC repeat expansion leading to NAXE-related mitochondrial encephalopathy. In NPJ genomic medicine, 9, 48. doi:10.1038/s41525-024-00429-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39455596/
5. Yang, Sijia, Li, Ang, Lv, Lihong, Min, Jun, Wei, Jinxing. 2024. Identification and Validation of Nicotinamide Metabolism-Related Gene Signatures as a Novel Prognostic Model for Hepatocellular Carcinoma. In OncoTargets and therapy, 17, 423-438. doi:10.2147/OTT.S464709. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38827823/