Kat6a-flox 基因敲除小鼠

KAT6A，也称为MOZ（MYST相关锌指蛋白），是一种重要的组蛋白乙酰转移酶（HAT），属于MYST家族。KAT6A通过催化组蛋白H3第9位赖氨酸（H3K9）的乙酰化，参与调控染色质结构和基因转录。除了在组蛋白上的作用外，KAT6A还能乙酰化非组蛋白蛋白，如SMAD3，影响其功能。KAT6A在多种生物学过程中发挥关键作用，包括细胞分化、发育、代谢和免疫应答。

在急性髓细胞白血病（AML）中，KAT6A与ENL蛋白形成一种新的转录调控模块，共同促进白血病基因表达程序。KAT6A催化H3K9的乙酰化，而ENL作为乙酰赖氨酸阅读器，与H3K9ac结合，并与其他染色质因子协同作用，促进转录延伸。抑制KAT6A在体外和体内均表现出强烈的抗AML作用，提示KAT6A小分子抑制剂可能对AML的单药治疗或基于分化的联合治疗具有很高的治疗价值[1]。

KAT6A和其同源物KAT6B在生理和病理条件下发挥关键作用。KAT6A/B蛋白在转录调控、发育过程、造血和神经干细胞维持、造血细胞分化、细胞周期进程和有丝分裂等方面发挥关键作用。KAT6A/B蛋白的表达异常与多种发育综合征和癌症的发生、进展和治疗耐药性相关。KAT6A/B蛋白的表达上调和下调在癌症形成、进展和治疗耐药性中均发挥作用，提示它们可以作为致癌基因或肿瘤抑制因子[5]。

KAT6A和KAT6B在生理和病理条件下发挥关键作用。KAT6A/B蛋白在转录调控、发育过程、造血和神经干细胞维持、造血细胞分化、细胞周期进程和有丝分裂等方面发挥关键作用。KAT6A/B蛋白的表达异常与多种发育综合征和癌症的发生、进展和治疗耐药性相关。KAT6A/B蛋白的表达上调和下调在癌症形成、进展和治疗耐药性中均发挥作用，提示它们可以作为致癌基因或肿瘤抑制因子[5]。

KAT6A在多种癌症中发挥重要作用，包括乳腺癌。KAT6A在乳腺癌中经常扩增或过表达，发挥致癌作用。研究发现，一种高活性、选择性、口服生物利用度高的KAT6A/B抑制剂CTx-648，在KAT6A过表达的ER+乳腺癌中表现出抗肿瘤活性。CTx-648治疗可导致ER+乳腺癌的肿瘤生长抑制，包括对内分泌治疗耐药的模型，突出了靶向KAT6A在ER+乳腺癌中的潜力[2]。

KAT6A的抑制剂WM-8014和WM-1119可诱导细胞周期退出和细胞衰老，而不引起DNA损伤。衰老是INK4A/ARF依赖性的，并伴有基因表达的改变，这与KAT6A功能的丧失一致。WM-8014在体外和斑马鱼肝细胞癌模型中增强了由致癌基因诱导的衰老。WM-1119具有更高的生物利用度，可抑制小鼠淋巴瘤的进展。预计这类抑制剂将有助于加速针对组蛋白乙酰化调控的基因转录的药物开发[3]。

KAT6A通过乙酰化SMAD3调控髓系来源的抑制细胞（MDSC）募集、转移和免疫疗法在TNBC中的作用。KAT6A在K20和K117位点乙酰化SMAD3，促进SMAD3与致癌性染色质修饰因子TRIM24结合，并破坏SMAD3与肿瘤抑制因子TRIM33的相互作用。这一事件进而促进KAT6A乙酰化的H3K23介导的TRIM24-SMAD3复合物募集到染色质，从而增加SMAD3的激活和免疫相关细胞因子表达，导致乳腺癌干细胞样细胞干性增强、MDSC募集和TNBC转移增加。抑制KAT6A与抗PD-L1疗法联合治疗TNBC异种移植动物，可显著降低转移并提供显著的生存益处。因此，这项工作提出了一个KAT6A乙酰化依赖性调节机制，控制SMAD3致癌功能，并为靶向表观遗传因子与免疫疗法相结合以提高抗转移疗效提供了见解[4]。

KAT6A基因的拷贝数变异（CNV）与中国绵羊品种的体型测量相关。研究发现，KAT6A基因中的CNV与小型尾汉羊和湖羊的体型测量显著相关，而与大尾汉羊没有显著相关性。此外，在查卡羊中，只有一个CNV与体型测量（体长）显著相关。这些发现表明，KAT6A基因的CNV可以用作小型尾汉羊、湖羊和查卡羊分子育种的选择性标记[6]。

新生儿白血病是一种在出生后28天内发生的白血病，大多数病例是先天性的。除了与唐氏综合征相关的短暂性异常骨髓增殖外，新生儿白血病是罕见的。在三分之二的患者中，该病表现为急性髓细胞白血病，通常具有单核细胞/单核细胞特性。大多数其他病例是急性淋巴细胞白血病，特别是B系，但有些是混合表型或浆细胞样树突状细胞肿瘤。最常见的细胞遗传学/分子异常是t(4;11)(q21.3;q23.3)/KMT2A-AFF1，其次是t(1;22)(p13.3;q13.1)/RBM15-MKL1和t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A-CREBBP。常见的临床表现包括明显的肝脾肿大和皮肤受累，有时在没有骨髓疾病的情况下发生。一个显著的特点是，一些病例会出现自发缓解，特别是在t(8;16)相关的情况下。在这篇综述中，我们总结了新生儿白血病的临床、细胞遗传学和分子特征，并讨论了这些病例的临床管理[7]。

KAT6A通过表观遗传重编程葡萄糖代谢，维持CD4+ T细胞在自身免疫中的反应。在自身免疫中，CD4+ T细胞的反应增强，其特征是广泛的代谢重编程。然而，驱动CD4+ T细胞代谢适应的表观遗传分子在很大程度上仍然未知。研究发现，KAT6A作为与自身免疫临床相关的表观遗传调节因子，协调CD4+ T细胞中葡萄糖的代谢重编程。KAT6A对体外促炎CD4+ T细胞亚群的增殖和分化是必需的，而KAT6A缺陷的CD4+ T细胞小鼠对实验性自身免疫性脑脊髓炎和结肠炎的敏感性较低。机制上，KAT6A协调位于几个糖酵解基因的染色质上的组蛋白乙酰化丰度，从而影响葡萄糖代谢重编程和随后的CD4+ T细胞反应。在动物模型中使用KAT6A小分子抑制剂的治疗显示出在自身免疫性疾病中靶向KAT6A的高治疗价值。这项研究为免疫代谢的表观遗传编程提供了新的见解，并提出了自身免疫性疾病患者的潜在治疗靶点[8]。

KAT6A缺陷通过抑制海马CA3中的RSPO2/Wnt信号传导损害认知功能。智力障碍（ID）影响约2%的人口，而ID相关基因富含表观遗传因子，包括编码最大的组蛋白赖氨酸乙酰转移酶家族（KAT5-KAT8）的基因。其中，KAT6A突变导致KAT6A综合征，ID是其常见的临床特征。然而，其潜在的分子机制尚不清楚。研究发现，KAT6A缺陷损害了海马CA3中的突触结构和可塑性，但CA1区域未受影响，导致小鼠的记忆障碍。进一步发现，CA3富集基因Rspo2，编码Wnt激活剂R-spondin 2，是KAT6A的关键转录靶点。在兴奋性神经元中删除Rspo2会损害记忆形成，而恢复CA3神经元中的RSPO2表达可以挽救KAT6A突变小鼠中Wnt信号传导和学习相关行为的缺陷。总的来说，我们的结果表明，KAT6A-RSPO2-Wnt信号传导在调节海马CA3突触可塑性和认知功能中发挥着重要作用，为KAT6A综合征和相关神经发育疾病提供了潜在的治疗靶点[9]。

KAT6A突变在Arboleda-Tham综合征中驱动后部HOXC簇的表观遗传调控。Arboleda-Tham综合征（ARTHS）是一种由KAT6A基因杂合、自发突变引起的罕见遗传性疾病。ARTHS在临床上具有异质性，并具有几个共同特征，包括智力障碍、发育和语言迟缓以及肌张力减退，并影响多个器官系统。KAT6A是一种组蛋白乙酰化蛋白复合物的酶学核心；然而，其直接的组蛋白靶标和基因调控效应尚不清楚。在这项研究中，我们使用ARTHS患者（n=8）和对照（n=14）的真皮成纤维细胞，并对KAT6A突变引起的表观基因组和转录组进行全面的特征分析。我们发现，在ARTHS和对照组之间，23%（14/60）的差异表达基因的启动子或基因体内存在差异的染色质可及性。在成纤维细胞中，我们发现一组来自后部HOXC基因簇（HOXC10、HOXC11、HOXC-AS3、HOXC-AS2和HOTAIR）的基因在ARTHS中过表达，这些基因是早期发育身体节段模式形成的转录因子。包含HOXC基因的基因组位点具有与对照相比表观遗传调控的改变，包括染色质可及性增加、H3K23ac水平升高和基因体DNA甲基化增加，所有这些都符合转录组过表达。最后，我们使用无偏倚的蛋白质组质谱分析，确定了在ARTHS中破坏的两种新的组蛋白翻译后修饰（PTM）：H2A和H3K56乙酰化。我们的多组学实验确定了KAT6A在大群ARTHS患者中具有新的组蛋白和基因调控作用，这些患者携带各种致病性突变。这项工作为KAT6A在体细胞类型中的表观基因组调控作用提供了见解[10]。

综上所述，KAT6A是一种重要的组蛋白乙酰转移酶，参与调控染色质结构和基因转录，影响多种生物学过程。KAT6A在AML、乳腺癌、新生儿白血病和自身免疫性疾病中发挥重要作用，其抑制剂在治疗这些疾病方面具有潜力。此外，KAT6A基因的拷贝数变异与中国绵羊品种的体型测量相关。KAT6A的研究有助于深入理解染色质乙酰化调控的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。