Tecrl-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Tecrl-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-08494

品系全称

C57BL/6JCya-Tecrlem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-243078-Tecrl-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Tecrl-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-08494) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
trans-2,3-enoyl-CoA reductase-like
基因别称
D330017N19Rik,Srd5a2l2
染色体号
Chr 5 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_153801 | Ensembl: ENSMUST00000053543
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~3.4 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2444966Homozygous null mice show cardiac dysfunction, impaired mitochondrial respiration in cardiomyocytes, characterized by reduced ATP production and increased reactive oxygen species production, and mitochondrial ultrastructure changes.
TECRL(trans-2,3-enoyl-CoA reductase like)是一种内质网蛋白,仅在心脏和骨骼肌中表达。在骨骼肌中,TECRL在损伤后的表达增加,并且在肌肉修复过程中发挥作用。TECRL的敲除可以增强肌肉修复,通过上调EGR2的表达来促进肌肉卫星细胞的增殖和分化[1]。此外,TECRL的敲除还导致组蛋白乙酰转移酶GCN5的表达上调,通过乙酰化增强EGR2的转录。重要的是,AAV9介导的TECRL沉默可以改善小鼠的肌肉修复[1]。

在心脏中,TECRL的缺陷导致心肌细胞线粒体功能障碍。TECRL缺陷小鼠表现出显著的心脏功能障碍,这通过射血分数和缩短分数的减少得到证明。TECRL的缺陷损害了线粒体呼吸,表现为ATP产生减少,脂肪酸合酶(FAS)和活性氧(ROS)产生增加,以及MFN2、p-AKT(Ser473)和NRF2表达减少。TECRL的过表达可以诱导线粒体呼吸,这依赖于PI3K/AKT信号通路。TECRL主要通过PI3K/AKT信号通路和线粒体融合蛋白MFN2来调节线粒体功能[2]。

TECRL基因突变与儿茶酚胺性多形性室性心动过速(CPVT)有关,这是一种由儿茶酚胺诱导的室性心动过速,可能导致心脏性猝死。TECRL基因突变导致心脏细胞内钙处理异常,包括钙瞬变幅度减小、舒张期钙浓度升高和肌浆网钙储存减少。此外,TECRL基因突变还导致动作电位延长和由延迟后去极化(DADs)引起的触发活动增加。在患者特异性诱导多能干细胞(iPSC)衍生的心肌细胞中,TECRL的敲低可以重现临床表型的关键特征,并提供了药物筛选的平台,例如发现抗心律失常药物氟卡尼德(flecainide)的潜在治疗效果[6]。

TECRL基因的杂合变异也可能导致心律失常,包括长QT综合征和CPVT的特征。在一项研究中,报道了一个欧洲血统的家庭,他们携带一个新的TECRL致病变异,并且在TECRL杂合变异携带者中首次观察到CPVT样表型。这表明,TECRL杂合变异携带者可能需要心脏评估和治疗[3]。

在另一个研究中,报道了患有双等位基因TECRL变异的患者,他们表现出与长QT综合征和CPVT相关的典型特征,包括心脏性猝死和心脏性猝死。在长期随访中,使用β受体阻滞剂治疗的患者需要从美托洛尔、比索洛尔或阿替洛尔过渡到纳多洛尔或普萘洛尔,因为前者的治疗效果不佳[4]。

TECRL基因变异还与心脏性猝死有关。在一项研究中,报道了一名青少年男性在社区中发生心脏骤停,并发现他携带了一种新的母系遗传的TECRL变异(c.915T>G [p.Tyr305Ter])以及一个额外的19-kb重复,包含TECRL基因的多个外显子。快速全基因组测序的结果揭示了这些遗传变异,并允许进行适当的治疗和预后[5]。

综上所述,TECRL基因在肌肉修复和心脏功能中发挥着重要作用。TECRL的敲除可以增强肌肉修复,而TECRL的缺陷导致心肌细胞线粒体功能障碍和心律失常。TECRL基因突变与CPVT和其他心律失常相关,包括心脏性猝死。这些发现为理解肌肉修复和心脏功能提供了新的见解,并为治疗与TECRL相关的疾病提供了潜在的治疗靶点。

参考文献:
1. Geng, Sha, Liu, Song-Bai, He, Wei, Li, Yangxin, Song, Yao-Hua. 2024. Deletion of TECRL promotes skeletal muscle repair by up-regulating EGR2. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 121, e2317495121. doi:10.1073/pnas.2317495121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38753506/
2. Hou, Cuilan, Jiang, Xunwei, Zhang, Han, Xie, Lijian, Xiao, Tingting. 2022. TECRL deficiency results in aberrant mitochondrial function in cardiomyocytes. In Communications biology, 5, 470. doi:10.1038/s42003-022-03414-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35577932/
3. Porretta, Alessandra Pia, Le Bloa, Mathieu, Bhuiyan, Zahurul Alam, Extramiana, Fabrice, Pruvot, Etienne. 2025. Arrhythmogenic Potential of Heterozygous TECRL Variants in Type 3 Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia. In JACC. Clinical electrophysiology, , . doi:10.1016/j.jacep.2024.12.015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39945714/
4. Webster, Gregory, Aburawi, Elhadi H, Chaix, Marie A, Wilde, Arthur A M, Bhuiyan, Zahurul A. . Life-threatening arrhythmias with autosomal recessive TECRL variants. In Europace : European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology : journal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology of the European Society of Cardiology, 23, 781-788. doi:10.1093/europace/euaa376. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33367594/
5. Jones, Douglas, Hartung, Jacob, Lasalle, Elizabeth, Kingsmore, Stephen F, Coufal, Nicole G. 2024. Novel variants in TECRL leading to catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. In Life science alliance, 7, . doi:10.26508/lsa.202402572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38777371/
6. Devalla, Harsha D, Gélinas, Roselle, Aburawi, Elhadi H, Bhuiyan, Zahurul A, Passier, Robert. 2016. TECRL, a new life-threatening inherited arrhythmia gene associated with overlapping clinical features of both LQTS and CPVT. In EMBO molecular medicine, 8, 1390-1408. doi:10.15252/emmm.201505719. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27861123/