Ifnlr1-flox 基因敲除小鼠

Ifnlr1基因，即干扰素λ受体1（Interferon lambda receptor 1），编码一种Ⅱ型细胞因子受体，与白细胞介素IL-28A、IL-29B和IL-29结合，统称为Ⅲ型干扰素（IFN-λs）。IFN-λs通过JAK-STAT信号通路发挥抗病毒效应，参与感染预防和治疗。研究表明，Ifnlr1在多种病毒感染中发挥重要作用，如猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）、流感病毒和乙型肝炎病毒（HBV）等。

研究表明，Ifnlr1在猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）感染中具有重要作用。猪Ifnlr1基因在Dapulian猪的肝脏、大肠、小肠、肾脏和肺组织中表达显著高于Landrace猪。Ifnlr1过表达抑制了PRRSV在猪肺泡巨噬细胞（PAMs）中的复制，上调了抗病毒基因和IFN刺激基因的表达。此外，Ifnlr1过表达抑制了PAMs的增殖，上调了p-STAT1的表达。相比之下，Ifnlr1表达下调促进了PAMs的增殖。在Ifnlr1过表达细胞中，G0/G1期比例增加，而在Ifnlr1表达下调细胞中观察到相反的变化。抑制JAK/STAT信号通路后，Ifnlr1过表达细胞中G2/M期比例显著增加。这些结果表明，Ifnlr1过表达通过激活JAK/STAT通路抑制了PRRSV感染PAMs的增殖，表明Ifnlr1基因在PRRSV感染PAMs中具有重要的调控作用，具有开发新型PRRSV治疗策略的潜在价值[1]。

此外，Ifnlr1基因多态性与乳腺癌（BC）的发生风险和临床病理特征相关。研究发现，Ifnlr1基因的AA基因型和A等位基因与乳腺癌发生风险降低相关。年龄、吸烟习惯和体重指数（BMI）增加乳腺癌发生的风险。此外，Ifnlr1基因的AA基因型与孕酮受体因子相关[2]。

Ifnlr1基因在自身免疫性疾病中也发挥重要作用。研究发现，Ifnlr1缺陷小鼠在TLR7诱导的狼疮模型中表现出免疫细胞激活和器官损伤显著降低，而自身抗体产生未受影响。单细胞RNA测序显示，只有小鼠中性粒细胞和人B细胞直接对IFN-λs有反应。IFN-λs激活角质形成细胞和系膜细胞产生趋化因子，诱导免疫细胞募集和促进组织炎症。这些数据揭示了SLE的免疫生物学，并确定了Ⅲ型IFNs作为该疾病组织特异性病理学的重要因素[3]。

Ifnlr1基因多态性与HCV感染和慢性HCV患者的生化特征相关。研究发现，rs7532146位点的CT和TT基因型在HCV患者中的频率高于对照组，而AA基因型与HCV感染风险增加相关。此外，rs4489498位点的TT基因型与HCV患者的ALT水平降低相关，而CC基因型与HCV病毒载量增加相关[4]。

STAT3通过抑制过度的干扰素信号来调节抗病毒免疫。研究发现，STAT3 Y705位点磷酸化在感染早期对几种病毒（包括流感病毒）具有独立于IL-6的激活，依赖于RIG-I/MAVS/Syk轴，对抗病毒免疫至关重要。STAT3 Y705F/+基因敲入小鼠表现出对流感病毒感染的抗病毒反应显著抑制，表现为抗病毒基因表达受损、严重的肺组织损伤和生存率低。STAT3 Y705位点磷酸化通过抑制IFN的过度产生来抑制流感病毒的致病性。阻断磷酸化显著增强了Ⅰ型和Ⅲ型IFN的表达，增强了流感病毒在小鼠中的致病性。IFNAR1或IFNLR1基因敲除在STAT3 Y705F/+小鼠中保护动物免受肺损伤并降低病毒载量。这些结果表明，STAT3通过Y705位点磷酸化激活对抗病毒免疫的建立至关重要，通过抑制病毒感染引起的过度IFN信号[5]。

Ifnlr1基因表达与肿瘤免疫逃逸相关。研究发现，组蛋白H3K36甲基转移酶NSD1的失活导致DNA低甲基化和免疫浸润减少。NSD1缺失的肿瘤表现出免疫排斥和IFN反应降低，尽管逆转座子表达增加。机制上，NSD1丢失导致先天免疫基因（包括Ⅲ型干扰素受体IFNLR1）沉默，通过H3K36二甲基化（H3K36me2）的耗竭和H3K27三甲基化（H3K27me3）的增加。EZH2抑制恢复了免疫浸润并抑制了Nsd1突变肿瘤的生长。这项工作揭示了一种可药物作用的染色质交叉对话，调节病毒模拟反应并使DNA低甲基化肿瘤免受免疫逃逸[6]。

Ifnlr1基因的表达形式对干扰素λ信号传导具有影响。研究发现，IFNLR1转录变体在体内表达，并预测编码不同的蛋白质亚型，其功能尚未完全确定。IFNLR1亚型1具有最高的相对转录表达，编码全长功能性形式，支持经典的IFNL信号传导。IFNLR1亚型2和3具有较低的相对表达，并预测编码信号缺陷蛋白。研究发现，IFNLR1亚型1的最小过表达显着增加了IFNL3依赖的抗病毒和促炎基因的表达，而IFNLR1亚型1的高水平表达不能进一步增强这一表型。IFNLR1亚型2的低水平表达导致IFNL3处理后抗病毒基因的部分诱导，但在IFNLR1亚型2表达水平较高时，这一表型基本被消除。IFNLR1亚型3的表达在IFNL3处理后部分增强了抗病毒基因的表达。此外，IFNLR1亚型1的过表达显着降低了细胞对Ⅰ型IFN IFNA2的敏感性。这些结果表明，经典和非经典IFNLR1亚型对介导细胞对干扰素的反应具有独特的影响，并提供了对体内可能通路调节的见解[7]。

Ifnlr1基因的表达形式对IFNL信号传导和HBV复制具有影响。研究发现，IFNLR1转录变体在肝细胞中检测到，其功能尚不清楚：一种全长和信号传导能力的形式（亚型1），一种缺乏部分细胞内JAK1结合结构域的形式（亚型2），以及一种分泌形式（亚型3），后两种预测为信号缺陷。研究发现，IFNLR1亚型1的最低过表达显着增强了IFNL处理后ISG的表达，诱导了新的促炎基因表达，并增强了HBV复制的抑制，而没有对细胞活力产生不利影响。相比之下，IFNLR1亚型2或3的过表达部分增强了IFNL诱导的ISG表达，但没有支持促炎基因表达，并且对HBV复制的影响最小。IFNLR1亚型以不同的方式影响IFNL诱导的基因表达和HBV复制[8]。

Ifnlr1基因在听觉功能障碍中的免疫反应中发挥作用。研究发现，ifnlr1突变斑马鱼幼虫与对照组相比，有262个差异表达基因（DEGs）上调，而146个DEGs下调。六条通路被显著富集，包括类固醇生物合成途径、脂肪细胞因子信号通路、细胞因子-细胞因子受体相互作用通路、p53信号通路、AGE-RAGE信号通路在糖尿病并发症中，以及萜类骨架生物合成途径。其中，三条通路（类固醇生物合成途径、细胞因子-细胞因子受体相互作用通路和p53信号通路）与免疫相关。这些结果为进一步研究Ifnlr1相关听力丧失的发病机制奠定了基础[9]。

Ifnlr1基因在流感病毒的抗病毒反应中发挥关键作用。研究发现，人类肺巨噬细胞中观察到IFNLR1表达增加，并且对IFNλ配体有明显的干扰素刺激基因（ISG）表达增加。人类单核细胞表达最低的IFNLR1，而用巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）分化为巨噬细胞增加了IFNLR1 mRNA、IFNLR1蛋白表达和对IFNλ结合的细胞反应。相比之下，在小鼠中，用M-CSF或GM-CSF刺激的巨噬细胞在相关配体IFNL2或IFNL3刺激下无法产生ISGs，这表明巨噬细胞中的IFNLR1信号传导具有种属特异性。研究发现，IFNλ信号轴在人类肺巨噬细胞中活跃，并且IFNλ信号传导在抵抗流感感染中发挥关键作用[10]。

综上所述，Ifnlr1基因在多种病毒感染中发挥重要作用，包括猪繁殖与呼吸综合征病毒、流感病毒和乙型肝炎病毒。Ifnlr1基因的表达形式和基因多态性与多种疾病相关，包括乳腺癌和HCV感染。此外，Ifnlr1基因在自身免疫性疾病和听觉功能障碍中发挥重要作用。这些研究表明，Ifnlr1基因在免疫反应和疾病发生中具有重要作用，为开发新型治疗策略提供了新的思路和策略。