Hpdl-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Hpdl-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-08461

品系全称

C57BL/6JCya-Hpdlem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-242642-Hpdl-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Hpdl-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-08461) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase-like
基因别称
A830048M07Rik,Gloxd1
染色体号
Chr 4 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_146256 | Ensembl: ENSMUST00000055436
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 1
敲除长度
~1.2 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2444646Mice exhibit symptoms of early onset neurodegeneration with lethargy and seizures at P5, reduced body weight at P9 and P10, neurodegeneration, and death prior to P15.
HPDL基因编码4-羟基苯丙酮酸双加氧酶样蛋白,与4-羟基苯丙酮酸双加氧酶(HPD)具有序列相似性,HPD是一种铁依赖性双加氧酶,参与酪氨酸分解代谢。HPDL基因的单外显子结构表明其可能起源于四足动物谱系的基础上的反转录事件,并且与HPD不同,HPDL定位于线粒体[3]。HPDL基因的功能和与人类疾病的相关性尚未完全明确,但已有研究表明HPDL基因的变异与多种神经退行性疾病有关,包括婴儿神经发育障碍、进行性痉挛和脑白质异常(NEDSWMA)以及儿童期发病的痉挛性运动障碍[1,2,5,6,7]。

最近的研究发现,HPDL基因的双等位基因变异可以导致婴儿神经发育障碍,表现为严重的神经发育延迟、脑萎缩和婴儿期的痉挛。通过外显子测序,在受影响的个体及其父母中鉴定出HPDL基因的候选突变,并通过经典的Sanger测序进行验证[1]。另一项研究表明,HPDL基因的缺失会导致神经肌肉疾病,通过损害线粒体呼吸而发病。患者表现出不同程度的神经症状,包括发育迟缓/智力障碍、痉挛和肌张力增高。研究发现,来自患者的成纤维细胞和永生化淋巴细胞以及HPDL基因敲低(KD)的HeLa细胞均显示出受损的线粒体呼吸功能[2]。

此外,HPDL基因的双等位基因变异还与儿童期发病的痉挛性运动障碍有关,临床表现为进行性痉挛性运动障碍,从新生儿脑病到青少年期发病的单纯痉挛性截瘫。这些研究结果扩展了HPDL相关疾病的临床和突变谱,并进一步阐明了由于HPDL的双等位基因失活导致线粒体呼吸链中氧化磷酸化(OXPHOS)复合物II活性受损的可能的疾病机制[5,7]。

另一项研究通过全外显子组测序在13个家族中发现了17个受影响的个体携带HPDL基因的双等位基因变异。这些变异导致HPDL蛋白水平的显著降低,表明HPDL基因变异导致HPDL蛋白的缺失。临床表现为从新生儿期发病的严重神经发育迟缓到青少年期发病的单纯痉挛性截瘫,所有受影响的个体在病程中均发展为以下肢为主的痉挛[5]。

此外,还有研究报道了HPDL基因的变异与乳酸盐相关基因的表达和功能有关,表明HPDL基因在乳酸盐代谢中发挥作用。通过构建基于五个与总生存期相关的乳酸盐相关基因(SLC16A1、HLA-DRB1、KCNN4、KIF23和HPDL)的乳酸盐相关签名,可以预测胰腺癌患者的预后、免疫状态和治疗反应[4]。

综上所述,HPDL基因的变异与多种神经退行性疾病有关,包括婴儿神经发育障碍、进行性痉挛和脑白质异常以及儿童期发病的痉挛性运动障碍。HPDL基因的缺失导致线粒体呼吸链中OXPHOS复合物II活性受损,从而引起神经肌肉疾病。HPDL基因在乳酸盐代谢中发挥作用,与胰腺癌的预后和免疫状态相关。HPDL基因的研究有助于深入理解神经退行性疾病的发病机制,并为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Wang, Yanhong, Zheng, Xuan, Feng, Chao, Lei, Zhi, Mei, Shiyue. 2022. HPDL mutations identified by exome sequencing are associated with infant neurodevelopmental disorders. In Molecular genetics & genomic medicine, 10, e2025. doi:10.1002/mgg3.2025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35985664/
2. Sun, Yu, Wei, Xiujuan, Fang, Fang, Fang, Hezhi, Yu, Yongguo. 2021. HPDL deficiency causes a neuromuscular disease by impairing the mitochondrial respiration. In Journal of genetics and genomics = Yi chuan xue bao, 48, 727-736. doi:10.1016/j.jgg.2021.01.009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34334354/
3. Ghosh, Shereen G, Lee, Sangmoon, Fabunan, Rudy, Maroofian, Reza, Gleeson, Joseph G. 2020. Biallelic variants in HPDL, encoding 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase-like protein, lead to an infantile neurodegenerative condition. In Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics, 23, 524-533. doi:10.1038/s41436-020-01010-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33188300/
4. Peng, Tian, Sun, Fang, Yang, Jia-Chun, Zhang, Fei-Yu, Xu, Lei-Ming. . Novel lactylation-related signature to predict prognosis for pancreatic adenocarcinoma. In World journal of gastroenterology, 30, 2575-2602. doi:10.3748/wjg.v30.i19.2575. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38817665/
5. Husain, Ralf A, Grimmel, Mona, Wagner, Matias, Wortmann, Saskia B, Haack, Tobias B. 2020. Bi-allelic HPDL Variants Cause a Neurodegenerative Disease Ranging from Neonatal Encephalopathy to Adolescent-Onset Spastic Paraplegia. In American journal of human genetics, 107, 364-373. doi:10.1016/j.ajhg.2020.06.015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32707086/
6. Kojima, Fumikazu, Okamoto, Yuji, Ando, Masahiro, Matsuura, Eiji, Takashima, Hiroshi. 2024. A novel homozygous HPDL variant in Japanese siblings with autosomal recessive hereditary spastic paraplegia: case report and literature review. In Neurogenetics, 25, 149-156. doi:10.1007/s10048-024-00746-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38286980/
7. Micule, Ieva, Lace, Baiba, Wright, Nathan T, Rivest, Serge, Inashkina, Inna. 2022. Case Report: Two Families With HPDL Related Neurodegeneration. In Frontiers in genetics, 13, 780764. doi:10.3389/fgene.2022.780764. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35222531/