Xrn2-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Xrn2-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-08355

品系全称

C57BL/6JCya-Xrn2em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-24128-Xrn2-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Xrn2-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-08355) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
5'-3' exoribonuclease 2
基因别称
-
染色体号
Chr 2 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_011917 | Ensembl: ENSMUST00000028921
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 5~6
敲除长度
~1.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
XRN2(也称为Rat1或Rai1)是一种保守的5'→3'外切核酸酶,在真核细胞中发挥重要作用,特别是在转录终止、RNA降解和核糖体生物合成过程中。XRN2通过降解或修剪各种RNA类别的末端,参与调控基因表达和维持基因组的稳定性。尽管XRN2在体外对底物的特异性有限,但它通过与其他细胞内蛋白质的相互作用来靶向特定的RNA。这些蛋白质具有进化上保守的XRN2结合域(XTBD),它们通过稳定XRN2、控制其亚细胞定位或将其招募到特定的RNA靶标来调节XRN2的活性,从而影响各种细胞过程[3]。

在秀丽隐杆线虫(C. elegans)中,XRN2的活性受到多种机制的调控。例如,XTBD蛋白PAXT-1通过稳定XRN2来维持其活性,而3'(2'),5'-二磷酸核苷酸酶1(BPNT1)通过水解内源性XRN抑制剂3'-磷酸腺苷-5'-磷酸(PAP)来促进XRN2的活性。有趣的是,BPNT1功能的丧失可以抑制由于PAXT-1缺失引起的致死性,这表明XRN2存在一种自调控机制,通过抑制一个隐蔽的启动子活性和不稳定xrn-2转录本来实现。这种自调控机制可能允许XRN2在不同的XRN2失活阈值下发挥更广泛的作用,例如在多顺反子基因表达调控中[1]。XRN2在多顺反子基因表达调控中的作用还通过识别受其控制的额外操作子而得到证实[1]。

XRN2在转录终止中的功能也得到了深入研究。在酵母中,通过生化重建、单分子研究和全基因组分析,发现XRN2能够显著促进RNA聚合酶II(RNAPII)在包含T-tracts的特定序列处的自发终止。XRN2通过与RNAPII的相互作用,将终止位点与RNA 5'端暴露,使得Rat1-Rai1(XRN2在人类中的同源物)能够与不稳定的RNAPII在特定终止位点结合,从而终止转录[2]。此外,XRN2还被发现在转录终止与DNA损伤反应之间存在联系。XRN2在DNA损伤后会发生核重新定位,与53BP1和R环共定位,参与解决R环结构和防止DNA双链断裂(DSBs)。XRN2的缺失会导致R环增加、基因组不稳定、复制应激和DSBs,以及细胞对各种DNA损伤剂的高度敏感性[4]。

XRN2还与RNA 3'-端的加工和转录终止有关。例如,hnRNPK是一种核酸结合蛋白,它作为信号传导途径与核酸相关过程的集成平台。在全基因组水平上,hnRNPK在许多早期基因位点的转录终止位点附近被诱导招募,包括EGR1和ZFP36。hnRNPK的敲低导致EGR1多腺苷酸化(A)位点下游的pre-RNA水平增加,表明3'-端pre-RNA降解发生了改变。进一步的ChIP分析显示,hnRNPK敲低后,XRN2在EGR1位点和poly(A)信号下游的招募减少,而RNA聚合酶II的密度没有改变。这些数据表明hnRNPK可能在招募XRN2到基因位点中发挥作用,从而调节3'-端pre-mRNA加工与转录终止的耦合[5]。

此外,XRN2在癌症中的作用也引起了研究人员的关注。例如,在口腔鳞状细胞癌(OSCC)中,XRN2的表达显著上调,并且与不良预后相关。XRN2的高表达与肿瘤分化、临床分期、淋巴结转移和总体生存率相关。体外功能实验表明,下调XRN2可以抑制OSCC细胞的增殖、迁移和侵袭,同时促进细胞凋亡。此外,XRN2的敲低可以增加E-钙粘蛋白的表达并降低波形蛋白的表达,从而改变上皮-间质转化(EMT)的特征。这些发现表明XRN2可能是一个有用的预后生物标志物和潜在的OSCC治疗靶点[6]。

综上所述,XRN2是一种关键的5'→3'外切核酸酶,在转录终止、RNA降解和核糖体生物合成过程中发挥重要作用。XRN2的活性受到多种机制的调控,包括与XTBD蛋白的相互作用和自调控机制。XRN2在多顺反子基因表达调控、DNA损伤反应和癌症发生发展中发挥着重要作用。对XRN2的深入研究有助于我们更好地理解基因表达调控和维持基因组稳定的机制,并为癌症等疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Miki, Takashi S, Carl, Sarah H, Stadler, Michael B, Großhans, Helge. 2016. XRN2 Autoregulation and Control of Polycistronic Gene Expresssion in Caenorhabditis elegans. In PLoS genetics, 12, e1006313. doi:10.1371/journal.pgen.1006313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27631780/
2. Han, Zhong, Moore, George A, Mitter, Richard, Rueda, David S, Svejstrup, Jesper Q. 2023. DNA-directed termination of RNA polymerase II transcription. In Molecular cell, 83, 3253-3267.e7. doi:10.1016/j.molcel.2023.08.007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37683646/
3. Aygün, Ilkin, Miki, Takashi S. 2021. Nuclear RNA Regulation by XRN2 and XTBD Family Proteins. In Cell structure and function, 46, 73-78. doi:10.1247/csf.21041. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34483148/
4. Morales, Julio C, Richard, Patricia, Patidar, Praveen L, Manley, James L, Boothman, David A. 2016. XRN2 Links Transcription Termination to DNA Damage and Replication Stress. In PLoS genetics, 12, e1006107. doi:10.1371/journal.pgen.1006107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27437695/
5. Mikula, Michal, Bomsztyk, Karol, Goryca, Krzysztof, Chojnowski, Krzysztof, Ostrowski, Jerzy. 2013. Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein (HnRNP) K genome-wide binding survey reveals its role in regulating 3'-end RNA processing and transcription termination at the early growth response 1 (EGR1) gene through XRN2 exonuclease. In The Journal of biological chemistry, 288, 24788-98. doi:10.1074/jbc.M113.496679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23857582/
6. Liu, Jia-Cheng, Gao, Ling, Li, Shao-Ming, Zhi, Ke-Qian, Ren, Wen-Hao. 2021. Upregulation of XRN2 acts as an oncogene in oral squamous cell carcinoma and correlates with poor prognosis. In Pathology, research and practice, 219, 153355. doi:10.1016/j.prp.2021.153355. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33626405/