Trex2-flox 基因敲除小鼠

TREX2（Three Prime Repair Exonuclease 2）是一种3'-DNA外切酶，主要在角质形成细胞中表达。它参与皮肤稳态的维持，尤其是在DNA损伤后的修复过程中。TREX2在DNA修复、细胞增殖和基因组完整性方面发挥重要作用。异常表达水平的TREX2可能导致染色体断裂、皮肤癌易感性增加和银屑病等疾病的发生。

TREX2是一种3'→5'外切酶，主要去除3'-错配序列。它通过一个Leu20-Pro21-Asn22簇与dsDNA的5'-末端堆叠，精确修剪3'-悬突。此外，TREX2通过一个α-螺旋-环区域与dsDNA的非切割链特异性相互作用。这些独特的相互作用模式突出了TREX2结合和加工其天然底物dsDNA或染色质DNA的要求，并提供了TREX2在加工染色质DNA中的功能作用的证据。TREX2的非进程性特性通过TREX2-产物复合物的结构得到了阐明。这些工作揭示了TREX2与其底物之间的分子相互作用的结构基础，并揭示了TREX2的机制作用[5]。

TREX2在多种疾病中发挥重要作用，包括皮肤癌和银屑病。在皮肤癌中，TREX2的表达在紫外线照射下上调，但在鳞状细胞癌中下调或丢失。TREX2缺乏的小鼠对紫外线B诱导的皮肤癌易感性增强，这可能是由于DNA损伤的异常去除和降解以及炎症反应的减少。在紫外线处理的角质形成细胞中，TREX2促进DNA修复并进入晚期凋亡阶段。TREX2被募集到低密度核染色质和微核中，在那里它与磷酸化的H2AX组蛋白相互作用，这是DNA修复和细胞死亡的关键参与者。这些数据为TREX2活性的分子机制提供了新的见解，并建立了TREX2在紫外线诱导的皮肤反应中的细胞自主和非细胞自主功能[1]。

在银屑病中，TREX2的表达在人类银屑病中显著上调。使用TREX2敲除小鼠，我们发现TREX2缺乏的小鼠对咪喹莫特诱导的银屑病样皮肤炎症有所减轻，并增强了咪喹莫特诱导的角化过度。此外，白细胞介素23诱导的耳肿胀在TREX2敲除小鼠中与野生型小鼠相比有所减轻。转录组分析发现，在咪喹莫特处理后，TREX2缺失导致多个基因失调。免疫反应基因和与炎症相关的途径的表达下调，而与皮肤分化和染色质生物学相关的基因的表达上调。有趣的是，TREX2缺乏通过细胞自主和非细胞自主机制减少了咪喹莫特诱导的角质形成细胞死亡。因此，我们的数据表明，TREX2是银屑病发病机制中的一个关键因素，它通过促进角质形成细胞凋亡和脱核，从而影响皮肤免疫反应[4]。

TREX2在DNA修复中也发挥作用。TREX2缺乏的细胞表现出自发的染色体断裂和自发的染色体易位。在TREX2改变的细胞中，TREX2被发现在I-SceI诱导的染色体双链断裂（DSB）的3'末端活跃。因此，我们假设TREX2参与DNA DSB修复，通过修饰3'末端。这可能对具有受损核苷酸的末端尤其重要。然而，我们发现TREX2改变的细胞对喜树碱不敏感，喜树碱是一种I型拓扑异构酶抑制剂，在复制叉处诱导DSB。此外，TREX2改变的细胞对γ射线不敏感，γ射线是一种在整个细胞周期中引起DSB的试剂。即使在HDR或NHEJ两个主要DSB修复途径中一个受损的细胞中，这一观察结果仍然成立。TREX2缺失还增强了HDR和NHEJ对I-SceI诱导的DSB的修复，而不影响途径选择。有趣的是，然而，TREX2缺乏的细胞表现出自发的姐妹染色单体交换（SCE）减少，但这不是HDR介导的交叉交换的缺陷造成的。因此，自发的SCE减少可能是导致自发的染色体断裂和自发的染色体易位相同缺陷的表现。这些意外的数据表明TREX2不促进DSB修复，并提示了一个新的模型，即TREX2抑制断裂染色体的形成[2]。

TREX2与核孔复合物（NPCs）结合，并将mRNA的核输出与基因表达途径中的先前步骤整合在一起。TREX2与NPC蛋白Nup1相互作用，这种相互作用有助于高效地输出大量mRNA，并与GAL1的重新定位有关，这对于转录控制是必要的。这些结果表明，TREX2:Nup1相互作用促进了大量mRNA的核输出，并与GAL1到NPCs的重新定位有关，这对于由NPC结合的Ulp1介导的转录控制是必要的[3]。

综上所述，TREX2是一种重要的3'-DNA外切酶，参与DNA修复、细胞增殖和基因组完整性。它通过修饰3'末端在DNA修复中发挥作用，并参与维持皮肤稳态。TREX2在多种疾病中发挥重要作用，包括皮肤癌和银屑病。此外，TREX2与NPCs的结合有助于mRNA的核输出和基因表达的控制。TREX2的研究有助于深入理解DNA修复和皮肤稳态的分子机制，并为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。