Scn11a-flox 基因敲除小鼠

Scn11a，也称为Nav1.9，是一种编码电压门控钠通道的基因，主要在感觉神经元中表达。这些通道对神经元兴奋性的调控至关重要，尤其是在疼痛感受中。Nav1.9是一种河鲀毒素（TTX）抵抗型钠通道，意味着它对TTX不敏感，这使其在疼痛传递中发挥着特殊的作用。Scn11a基因位于人类染色体3上，与编码TTX敏感型钠通道的基因如Scn5A和Scn10A相邻。Scn11a基因的转录变异体Nav1.9b在编码区域中产生了一个截断的蛋白，这可能是由于外显子23c（E23c）的插入导致的框移，而人类和小鼠Scn11a基因中的剪接信号阻止了E23c的使用。E23c可能是由内含子序列转化而来，这可能是离子通道获得新特性的机制之一[2]。

Scn11a基因的突变与多种疾病相关。例如，Scn11a基因的缺失会导致感音神经性听力损失，这是因为Nav1.9在调节带状突触和听觉神经的功能中起着重要作用。在Nav1.9基因敲除小鼠中，内毛细胞下方的初级传入神经末梢中的Nav1.9表达缺失，导致突触前CtBP2突触的数量显著减少，螺旋神经节（SGN）的数量在基底转中也少于野生型小鼠。此外，Nav1.9基因敲除小鼠表现出在16 kHz处的听阈升高，以及耳蜗突触病特征的进展性听力损失[1]。Scn11a基因的变异还与小型纤维神经病变（SFN）相关，这是一种仅影响小型神经纤维的疾病，导致神经性疼痛、热功能障碍、感觉症状和自主神经功能紊乱。Scn11a基因变异已被发现是SFN的遗传原因之一[3]。此外，Scn11a基因的变异还与家族性周期性疼痛综合征（FEPS）相关，这是一种由SCN11A、SCN10A和SCN9A基因的致病性变异引起的严重周期性肢体疼痛疾病。在日本的一项研究中，30.2%的FEPS患者被发现携带这些基因的致病性或可能致病性变异，其中19.8%的患者携带SCN11A基因的变异。此外，SCN11A基因的变异还与儿童癫痫相关，这在94名患有与钠通道基因变异相关的儿童癫痫的儿童中得到了证实。这些儿童中，有2名被发现携带SCN11A基因的变异，这增加了钠通道功能障碍的基因谱和表型特征[4,5]。此外，Scn11a基因的表达水平在女性双相情感障碍（BD）患者的周围血单核细胞（PBMCs）中升高，这可能与某些行为BD亚型相关，包括缺乏酒精依赖和幻觉[6]。在感觉神经元的基因表达分析中，Scn11a基因在牙髓中表达，这表明它在牙痛传递中可能起着作用[7]。

综上所述，Scn11a基因在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括疼痛传递、听觉神经功能、神经病变和癫痫等。Scn11a基因的突变与多种疾病相关，包括感音神经性听力损失、小型纤维神经病变、家族性周期性疼痛综合征和儿童癫痫等。Scn11a基因的研究有助于深入理解这些疾病的发病机制，为疾病的诊断和治疗提供新的思路和策略。