Loxhd1-flox 基因敲除小鼠

Loxhd1，也称为Lipoxygenase Homology Domain Containing 1，是一种编码脂氧合酶同源结构域1的基因。该基因在多种生物学过程中发挥重要作用，尤其是在听觉功能中。Loxhd1基因的突变与多种类型的听力损失相关，包括非综合征型听力损失（NSHL）和听觉神经病谱系障碍（ANSD）。Loxhd1基因的突变会影响耳蜗毛细胞的功能，导致机械转导缺陷，进而引起听力损失。

非综合征型听力损失（NSHL）是一种常见的神经感觉疾病，具有高度的遗传异质性，与超过120个基因的变异有关。在多个群体中，Loxhd1基因是一种罕见的听力损失基因。为了评估Loxhd1基因变异在中国非综合征型听力损失患者中的重要性，研究人员对2901名散发型中国患者进行了基因分析，以确定Loxhd1基因致病变异的特征和频率。通过使用定制的基因面板进行下一代测序，并在260名患者中进行全外显子测序，共在21名患者中发现了33个可能的致病变异，包括20个新变异和13个先前报道的致病性变异。这些发现表明，Loxhd1基因致病变异在中国非综合征型听力损失患者中的发生率为约0.72% (21/2,901)。这项研究是目前为止在Loxhd1基因中发现的最多新变异的研究，扩展了Loxhd1基因致病性变异的范围，并表明Loxhd1基因变异在中国非综合征型听力损失患者中相对常见。这项广泛的研究提出了六个在Loxhd1基因中反复出现的变异，这些发现可能有助于分子诊断和遗传咨询[1]。

Loxhd1基因的突变已被证实可以导致听觉神经病谱系障碍（ANSD）。在一项研究中，研究人员对三个具有听觉神经病谱系障碍的家庭成员进行了基因分析，发现他们在LOXHD1基因中存在杂合变异。所有三个受试者都有一些证据表明他们早期生活中存在一些功能性的耳蜗毛细胞，这表明Loxhd1基因突变与ANSD之间存在关联。这些发现是第一个将Loxhd1基因突变与ANSD相关联的研究，并且两个患有ANSD的受试者已经成功地接受了耳蜗植入手术[2]。

在青少年和年轻人中，Loxhd1基因突变与下坡型听力损失相关。在一项研究中，研究人员通过队列研究探讨了Loxhd1基因在下坡型听力损失中的作用和基因型-表型相关性。在首尔国立大学医院（SNUBH）的遗传性聋病队列中，患者表现出不同程度的听力丧失和不同的发病年龄（n=1055）。研究人员建立了青少年-年轻成人下坡型听力损失队列（10-35岁）(n=47)，并对所有患者进行了外显子测序。通过三维分子建模、迷你基因拼接分析以及短串联重复标记基因分型，研究人员发现Loxhd1基因在下坡型听力损失中的贡献超过了其他基因，成为了下坡型听力损失的一个标志性致病基因，并且显示出潜在的基因型-表型相关性。此外，研究人员还发现转录本6对于正常听力是必要且可能充分的[3]。

在欧洲，非综合征型听力损失的遗传病因具有高度的异质性，涉及超过120个基因。DFNB1是最常见的常染色体隐性非综合征型听力损失形式，占总病例的11-57%。在常染色体显性非综合征型听力损失中，DFNA22（MYO6）和DFNA8/12（TECTA）是最常见的形式，分别占总病例的21%和18%。其他基因，如LOXHD1、USH2A、TMPRSS3、CDH23、TMC1、OTOF、OTOA、SLC26A4、ADGRV1和TECTA等，也对非综合征型听力损失有贡献[4]。

Loxhd1基因突变在中国非综合征型听力损失患者中也已被发现。在一项研究中，研究人员报道了来自四个中国家庭的六名患者，他们患有严重的非综合征型听力损失。通过对六个受影响的成员进行靶向下一代测序，研究人员在LOXHD1基因中发现了五个新的致病性突变，包括c.277G>A（p.D93N）、c.611-2A>T、c.1255+3A>G、c.2329C>T（p.Q777*）和c.5888delG（p.G1963Afs*136）。这些突变在家庭中与听力丧失相关，并且以常染色体隐性方式遗传。所有五个突变在200名对照受试者中均未发现。研究结果表明，这些五个新突变可能参与了导致听力丧失的潜在机制，并扩展了LOXHD1基因突变的基因型谱[5]。

Loxhd1基因突变在日本人群中也被发现与不同类型和严重程度的听力损失相关。在一项研究中，研究人员对1314名具有非进行性听力损失的日本受试者进行了研究。通过靶向基因富集和大规模并行测序，研究人员发现了两个家族中存在LOXHD1基因的新突变。其中一个家族的两个患者具有LOXHD1基因中的纯合突变c.879+1G>A，表现出先天性重度听力损失。另一个家族的两个患者具有LOXHD1基因中的复合杂合突变，c.5869G>T（p.E1957X）和c.4480C>T（p.R1494X），表现出中重度听力损失。这些突变在Loxhd1基因中非常罕见，并且在日本人群中首次被发现。Loxhd1基因的基因型-表型相关性仍然不清楚。每个患者表型的差异可能是由于突变性质或基因上的位置不同，或者受到遗传修饰的影响[6]。

Loxhd1基因突变还被发现与犬类非综合征型听力损失相关。在一项研究中，研究人员观察到一个罗威纳犬窝中存在先天性或早期发生的感音神经性听力损失。假设为常染色体隐性遗传，研究人员使用纯合性定位和基因组测序相结合的方法来解析该疾病的遗传背景。研究人员在LOXHD1基因中发现了一个完全分离的错义变异，该基因对于耳蜗毛细胞功能至关重要，并与人类和小鼠的非综合征型听力损失相关。犬类LOXHD1变异仅在我们的研究队列中的罗威纳犬中出现，但也存在于一些混血犬中，其中大多数具有罗威纳犬的祖先。这些群体中的低等位基因频率（分别为2.6%和0.04%）表明这是一种罕见变异。这项研究描述了第一个犬类非综合征型听力损失的基因变异，其临床和遗传上与人类LOXHD1相关听力障碍相似，因此为听力损失提供了一个新的大型动物模型。同样重要的是，受影响的品种将受益于一种遗传测试，以消除这种与LOXHD1相关的听力障碍[7]。

Loxhd1基因突变还与Fuchs角膜营养不良（FCD）相关。FCD是一种遗传性、进行性疾病，影响后角膜，导致Descemet膜的增生、内皮细胞丢失、角膜水肿，并在晚期出现大泡性角膜病变。结构变化主要发生在Descemet膜和内皮层，包括Descemet膜的增厚、屏障功能的丧失和角膜水合作用的增加，尽管全身其他层也有继发效应。已经发现了多个染色体位点，并且最近还发现了导致这种复杂疾病的致病性基因突变，包括TCF8、SLC4A11、LOXHD1和AGBL1等。TCF4基因中的三核苷酸重复与疾病状态密切相关，并与先前确定的基因在常见通路中相互作用。FCD的发病机制涉及到氧化应激和细胞凋亡途径的失调、上皮-间质转化、microRNA、线粒体基因和未折叠蛋白反应等[8]。

Loxhd1基因突变在Ashkenazi犹太人中也被发现与非综合征型听力损失相关。在一项研究中，研究人员描述了LOXHD1基因的一个新杂合突变，导致一个提前终止密码子（R1572X）在九名Ashkenazi犹太血统的患者中出现，这些患者患有严重的先天性非进行性非综合征型听力损失，并受益于耳蜗植入。在719名匿名Ashkenazi犹太人中筛查该突变时，研究人员发现了四个携带者，表明Ashkenazi犹太人中的携带率为1:180。这是LOXHD1基因中的第二个报道的突变，并且该突变在两个39个Ashkenazi犹太家庭中与先天性非综合征型听力损失相关，表明它可能占该社区家族病例的5%[9]。

综上所述，Loxhd1基因突变与多种类型的听力损失相关，包括非综合征型听力损失和听觉神经病谱系障碍。Loxhd1基因的突变会影响耳蜗毛细胞的功能，导致机械转导缺陷，进而引起听力损失。Loxhd1基因突变在不同人群中的发生率和类型有所不同，但它在听力丧失的遗传病因中发挥着重要作用。此外，Loxhd1基因突变还与其他疾病相关，如Fuchs角膜营养不良。对Loxhd1基因突变的研究有助于深入理解听力丧失的遗传基础和发病机制，为听力丧失的诊断、治疗和预防提供新的思路和策略。