Mdc1-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Mdc1-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-08222

品系全称

C57BL/6JCya-Mdc1em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-240087-Mdc1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Mdc1-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-08222) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
mediator of DNA damage checkpoint 1
基因别称
6820401C03,Nfbd1,mKIAA0170
染色体号
Chr 17 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001010833.2 | Ensembl: ENSMUST00000082337
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 5~7
敲除长度
~2277 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:3525201Homozygous mutant mice are smaller and display increased susceptibility to ionizing radiation, male infertility, T and B cell abnormalities, and increased genomic instability.
MDC1,也称为Mediator of DNA damage Checkpoint protein 1,是一种在DNA损伤反应(DDR)中起关键作用的蛋白质。它作为DNA损伤反应的早期传感器,能够识别DNA双链断裂(DSB)并募集其他DDR蛋白到损伤位点,从而启动和协调DNA修复过程。MDC1的这种功能对于维持基因组稳定性和防止癌症的发生至关重要[1]。

MDC1在转录中也扮演着重要的角色。研究发现,MDC1能够维持RNA聚合酶II(RNAPII)的活性延长复合物,确保基因转录的正常进行。在正常条件下,MDC1的缺失会导致RNAPII延长复合物在基因体内的丰度降低,进而影响剪接体复合物在染色质上的组装和前mRNA的剪接。此外,在DNA损伤时,MDC1能够促进RNAPII延长复合物在DNA断裂处的富集,从而刺激损伤位点的转录[2]。

MDC1还与同源重组(HR)修复过程密切相关。NRDE2蛋白能够与MDC1结合,并通过增强MDC1的磷酸化水平来促进HR修复。NRDE2的缺失会导致MDC1功能的丧失,从而降低HR修复效率,使细胞对PARP抑制剂更加敏感。这表明MDC1在HR修复中发挥着重要作用,其功能缺失可能导致癌症的发生[3]。

除了在DNA损伤修复中的作用外,MDC1还与其他重要的转录因子相互作用,影响基因表达。研究发现,MDC1能够作为雌激素受体α(ERα)的共激活因子,增强ERα介导的转录激活。MDC1的缺失会导致ERα靶基因的转录减少,进而促进乳腺癌的进展。这表明MDC1在乳腺癌的发生和发展中可能发挥着抑癌作用[4]。

除了上述功能外,MDC1还与肿瘤的转移和侵袭有关。研究发现,MDC1在卵巢癌中的表达水平与患者的预后相关。MDC1的高表达与卵巢癌的转移和侵袭能力增强相关,而MDC1的沉默则能够抑制肿瘤的转移和侵袭。进一步研究发现,MDC1通过诱导上皮-间质转化(EMT)来促进卵巢癌的转移[5]。

此外,MDC1的基因突变也与癌症的发生和发展有关。研究发现,MDC1的基因突变可能导致其功能的丧失,从而影响DNA损伤修复过程。例如,MDC1的FHA结构域和BRCT结构域的突变会导致其与γH2AX的相互作用丧失,进而影响MDC1在DNA损伤位点的聚集和G2/M检查点的功能[6]。

综上所述,MDC1是一种在DNA损伤修复、转录调控、肿瘤转移和侵袭等方面发挥着重要作用的蛋白质。它通过与多种蛋白质相互作用,参与调节基因表达和生物学过程。MDC1的功能缺失或突变可能导致DNA损伤修复能力的下降,增加癌症的发生风险。此外,MDC1还与其他重要的转录因子相互作用,影响基因表达和肿瘤的发生和发展。深入研究MDC1的功能和调控机制对于理解癌症的发生和发展机制,以及开发新的治疗策略具有重要意义[1,2,3,4,5,6]。

参考文献:
1. Chou, Jinjiang, Kaller, Markus, Jaeckel, Stephanie, Rokavec, Matjaz, Hermeking, Heiko. 2022. AP4 suppresses DNA damage, chromosomal instability and senescence via inducing MDC1/Mediator of DNA damage Checkpoint 1 and repressing MIR22HG/miR-22-3p. In Molecular cancer, 21, 120. doi:10.1186/s12943-022-01581-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35624466/
2. Pappas, George, Munk, Sebastian Howen Nesgaard, Watanabe, Kenji, Galanos, Panagiotis, Bartek, Jiri. 2023. MDC1 maintains active elongation complexes of RNA polymerase II. In Cell reports, 42, 111979. doi:10.1016/j.celrep.2022.111979. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36640322/
3. Fu, Jianfeng, Zhou, Siru, Xu, Huilin, Du, Peng, Zheng, Xiaofeng. . ATM-ESCO2-SMC3 axis promotes 53BP1 recruitment in response to DNA damage and safeguards genome integrity by stabilizing cohesin complex. In Nucleic acids research, 51, 7376-7391. doi:10.1093/nar/gkad533. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37377435/
4. Wang, Yahui, Liu, Xinyi, Zuo, Xianbo, Li, Yuanfeng, Zhou, Gangqiao. 2024. NRDE2 deficiency impairs homologous recombination repair and sensitizes hepatocellular carcinoma to PARP inhibitors. In Cell genomics, 4, 100550. doi:10.1016/j.xgen.2024.100550. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38697125/
5. Zou, Renlong, Zhong, Xinping, Wang, Chunyu, Cao, Liu, Zhao, Yue. 2015. MDC1 Enhances Estrogen Receptor-mediated Transactivation and Contributes to Breast Cancer Suppression. In International journal of biological sciences, 11, 992-1005. doi:10.7150/ijbs.10918. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26221067/
6. Thote, Vaishnavee, Dinesh, Susha, Sharma, Sameer. 2024. Prediction of deleterious non-synonymous SNPs of human MDC1 gene: an in silico approach. In Systems biology in reproductive medicine, 70, 101-112. doi:10.1080/19396368.2024.2325699. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38630598/