Dnajb6-flox 基因敲除小鼠

DNAJB6，也称为Hsp40 co-chaperone，是一种在真核细胞中普遍表达的蛋白，具有J结构域，负责在细胞环境中指定Hsp70的功能[2]。DNAJB6在细胞中具有多种功能，包括参与蛋白质折叠、蛋白质稳定性和细胞应激反应。它还通过抑制扩展的聚谷氨酸（polyQ）聚集来防止细胞中的聚集毒性[2]。在DNAJB6突变的病人中，这种抗聚集特性显著降低，尽管并未完全丧失[2]。DNAJB6基因突变已被与常染色体显性遗传的肢带型肌营养不良症1D（LGMD1D）相关联，这是一种以肌肉纤维中异常蛋白质聚集和环状空泡为特征的疾病[2]。此外，DNAJB6突变还与其他类型的肌病相关，包括儿童期发病的LGMD1D、肌肉远端受累以及儿童期发病的LGMD1D伴有早期成年期步行能力丧失和呼吸系统受累[2]。因此，DNAJB6相关表型的范围正在扩大[2]。

在一项关于LGMDs的研究中，通过基因面板测试发现，CAPN3（17%）、DYSF（16%）、FKRP（9%）和ANO5（7%）是与LGMD表型密切相关的主要基因[1]。这项研究还发现，在疑似LGMD的患者中，存在高达27%的患者具有两个或更多LGMD基因的致病性变异，这表明可能的协同杂合性/二基因/多基因对疾病表现/进展的贡献[1]。在另一项研究中，通过全外显子测序（ES）分析了207名来自印度次大陆的肌营养不良症患者的临床和基因变异谱[7]。结果显示，49%的患者（101例）在三个主要基因中发现了明确的分子诊断，分别是GNE（28%）、DYSF（25%）和CAPN3（19%）[7]。此外，还发现了65个变异等位基因，包括37个独特的变异[7]。这项研究强调了应用临床相关ES进行肌营养不良症诊断的重要性，并提高了我们对不同亚型和它们在印度患者中重叠的理解[7]。

在另一项研究中，通过插入性基因断裂转座子（GBT）在斑马鱼中构建了蛋白质陷阱库，用于发现与心脏节律障碍（如病态窦房结综合征（SSS））相关的基因[3]。从609个GBT线中筛选出35个斑马鱼插入性心脏（ZIC）突变体，这些突变体在心脏表达中捕获了基因[3]。通过心电图测量，研究人员确定了3个具有SSS样表型的GBT突变体。进一步的功能研究揭示了Dnajb6是SSS的致病基因，其表达模式在窦房结起搏细胞亚群中具有独特性，部分与HCN4的表达重叠，支持心脏起搏细胞具有异质性[3]。

在另一项研究中，研究人员对来自五个家族的8名未确诊的常染色体显性遗传性远端肌营养不良症患者进行了临床、神经生理学和肌肉活检检查[4]。通过靶向测序所有已知的肌营养不良症基因，并结合Sanger测序在受影响的家族中分离已识别的突变，发现了DNAJB6 J结构域中的两个新突变[4]。这些突变导致了远端肌营养不良症，这与之前报道的DNAJB6肌营养不良症中的组织学发现相似[4]。与DNAJB6 G/F结构域中的报告性致病突变一致，这两个新突变在过滤器陷阱试验和TDP-43去聚集试验中显示出降低的抗聚集能力[4]。蛋白质建模显示，突变的残基与G/F结构域靠近[4]。这表明DNAJB6基因突变不仅位于G/F结构域，还位于J结构域[4]。这些发现强调了在远端肌营养不良症病例中考虑DNAJB6突变的重要性[4]。

在另一项研究中，研究人员发现人乳外泌体衍生的circDNAJB6可以改善支气管肺发育不良（BPD）模型，通过促进DNAJB6基因的转录[5]。circDNAJB6在人乳外泌体中丰富，过表达circDNAJB6可以减轻体外和体内BPD模型中由高氧暴露引起的损伤[5]。机制上，circDNAJB6可以靶向下游的DNAJB6基因，并促进DNAJB6的转录，从而对实验性BPD模型发挥保护作用[5]。这些结果表明，circDNAJB6通过促进DNAJB6的转录来减轻BPD模型中的损伤和抑制肺泡上皮细胞的增殖[5]。

在另一项研究中，研究人员发现DNAJB6可以抑制α-突触核蛋白（α-syn）引起的病理改变[6]。α-syn聚集会导致黑质致密部（SNpc）中的多巴胺能神经元变性，这在帕金森病（PD）患者中普遍存在[6]。DNAJB6在PD患者中的表达水平高于对照组，并且在路易小体中被发现[6]。研究结果表明，DNAJB6可以防止α-syn PFF引起的α-syn聚集，并且在动物模型中，DNAJB6b的表达可以减少α-syn过度表达引起的多巴胺能细胞死亡和PD相关的运动障碍[6]。

综上所述，DNAJB6是一种重要的Hsp40 co-chaperone，参与蛋白质折叠、蛋白质稳定性和细胞应激反应。DNAJB6在多种疾病中发挥重要作用，包括LGMD1D和其他类型的肌病。此外，DNAJB6还具有独立的染色质调控功能，影响基因表达和干细胞的多能性维持。DNAJB6的研究有助于深入理解蛋白质折叠、细胞应激反应和肌病的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。