PHGDH，即3-磷酸甘油酸脱氢酶，是丝氨酸合成途径（SSP）中的第一个关键酶，负责催化丝氨酸的生物合成。丝氨酸是一种非必需氨基酸，它在细胞中扮演多种重要角色，包括作为蛋白质和核酸合成的关键前体，参与氧化还原反应，以及作为某些神经递质和细胞信号分子的前体。PHGDH的活性对于维持细胞内丝氨酸的稳态至关重要，而丝氨酸稳态的失衡与多种疾病，包括癌症的发生和发展密切相关。
PHGDH在癌症中的研究日益受到关注。研究发现，PHGDH的表达水平与多种癌症的恶性进展相关。例如，在乳腺癌中，PHGDH表达的异质性或低表达与患者较低的无转移生存时间相关[1]。低PHGDH表达的癌细胞表现出更高的迁移和侵袭能力，这与PHGDH与糖酵解酶磷酸果糖激酶的相互作用有关。PHGDH的缺失激活了己糖胺-唾液酸途径，导致蛋白质糖基化异常，进而增强整合素αvβ3的唾液酸化，促进细胞迁移和侵袭。抑制唾液酸化可以对抗PHGDH低表达癌细胞的转移能力。
PHGDH不仅在丝氨酸代谢中发挥作用，还与铁死亡相关。铁死亡是一种非凋亡性细胞死亡形式，在癌症中具有重要作用。研究发现，PHGDH通过上调SLC7A11的表达抑制铁死亡，从而促进膀胱癌的恶性进展[2]。PHGDH与RNA结合蛋白PCBP2相互作用，抑制其泛素化降解，进而稳定SLC7A11 mRNA并增加其表达。PHGDH抑制剂NCT-502可以促进铁死亡并抑制膀胱癌的肿瘤进展。
此外，PHGDH在肝癌中与索拉非尼耐药性相关。索拉非尼是治疗晚期肝细胞癌（HCC）的标准药物，但耐药性的发展是常见的。研究发现，索拉非尼治疗激活了SSP并诱导PHGDH的表达。PHGDH的失活可以阻断SSP，降低αKG、丝氨酸和NADPH的产生，同时升高活性氧（ROS）水平，并诱导HCC细胞在索拉非尼治疗下的凋亡。PHGDH抑制剂NCT-503与索拉非尼协同作用，可以消除HCC的生长。
PHGDH的活性还与内皮细胞的功能密切相关。内皮细胞特异性PHGDH缺陷会导致小鼠新生儿在基因失活后几天内出现致命的血管缺陷。PHGDH的敲低导致氧化应激，降低谷胱甘肽和NADPH的合成，并引起线粒体功能障碍。电子传递链（ETC）酶活性在PHGDH敲低后受损，这是由于细胞内丝氨酸耗尽导致血红素产生不足，而这种情况在其他细胞类型中并未观察到。血红素补充剂可以恢复ETC功能，并挽救PHGDH敲低内皮细胞的凋亡和血管生成缺陷。
PHGDH还参与了肿瘤生长对营养应激的适应。葡萄糖限制可以诱导PHGDH的磷酸化，促进其从细胞质转移到细胞核。在细胞核中，PHGDH的活性改变，限制NAD+水平，并抑制NAD+依赖的PARP1活性，从而抑制与细胞生长抑制相关的c-Jun的转录活性。PHGDH-Ser371和PHGDH-Ser55的磷酸化水平与临床人胰腺癌标本中的p38和AMPK活性相关。
PHGDH还与血管内皮细胞的衰老相关。衰老的血管内皮细胞与老年人口中心血管疾病的增加相关。PHGDH通过增强丙酮酸激酶M2（PKM2）的稳定性和活性来防止内皮细胞衰老。PHGDH与PKM2相互作用，防止PCA催化PKM2 K305乙酰化和随后的自噬降解。此外，PHGDH促进p300催化PKM2 K433乙酰化，促进PKM2核转位并刺激其活性，以磷酸化H3T11并调节衰老相关基因的转录。血管内皮特异性表达PHGDH和PKM2可以改善小鼠的衰老。
PHGDH的缺陷是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其典型特征包括先天性小头症、癫痫发作和精神运动发育迟缓。中国家族病例报道了PHGDH基因的新突变，并扩展了丝氨酸合成障碍的基因型和表型谱。
PHGDH在脑转移中起着重要作用。脑微环境中的丝氨酸和甘氨酸限制限制了转移性肿瘤的生长。PHGDH是多种人类癌症类型和临床前模型中脑转移的主要决定因素。增强的丝氨酸合成对于高侵袭性脑转移细胞的核苷酸产生和细胞增殖至关重要。在体内，PHGDH的遗传抑制和药理抑制可以减弱脑转移，但不会影响颅外肿瘤的生长，并改善小鼠的总体生存率。
PHGDH的表达受多种机制调控。例如，FBXO7通过结合PRMT1，诱导其赖氨酸37泛素化，并促进PRMT1的蛋白酶体降解，从而抑制丝氨酸合成。FBXO7介导的PRMT1下调导致PHGDH精氨酸甲基化受损，丝氨酸合成受损，活性氧积累，以及HCC细胞生长抑制。
PHGDH的表达还受到p53和YY1的竞争性调控。野生型p53通过招募SIRT1到PHGDH启动子来抑制PHGDH的表达。YY1和p53在PHGDH启动子上的DNA结合基序部分重叠，导致两种转录因子之间的竞争性调控。在p53突变的背景下，YY1驱动PHGDH的表达并促进膀胱癌的发生。
综上所述，PHGDH是一种重要的丝氨酸合成酶，在细胞代谢、癌症发展和多种疾病中发挥着重要作用。PHGDH的表达和活性受多种机制调控，包括磷酸化、乙酰化、泛素化和转录因子的竞争性调控。PHGDH的研究有助于深入理解丝氨酸代谢的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：1. Rossi, Matteo, Altea-Manzano, Patricia, Demicco, Margherita, Rheenen, Jacco van, Fendt, Sarah-Maria. 2022. PHGDH heterogeneity potentiates cancer cell dissemination and metastasis. In Nature, 605, 747-753. doi:10.1038/s41586-022-04758-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35585241/
2. Shen, Liliang, Zhang, Junfeng, Zheng, Zongtai, Zhang, Wentao, Yao, Xudong. 2022. PHGDH Inhibits Ferroptosis and Promotes Malignant Progression by Upregulating SLC7A11 in Bladder Cancer. In International journal of biological sciences, 18, 5459-5474. doi:10.7150/ijbs.74546. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36147463/
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