Phgdh-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Phgdh-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-07877

品系全称

C57BL/6JCya-Phgdhem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-236539-Phgdh-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Phgdh-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-07877) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
3-phosphoglycerate dehydrogenase
基因别称
3-PGDH,3PGDH,4930479N23,A10,PGAD,PGD,PGDH,SERA
染色体号
Chr 3 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_016966.3 | Ensembl: ENSMUST00000065793
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 4~5
敲除长度
~0.8 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1355330Mice homozygous for a null allele die by E13.5 and exhibit abnormal neural development.
PHGDH,即3-磷酸甘油酸脱氢酶,是丝氨酸合成途径(SSP)中的第一个关键酶,参与丝氨酸和甘氨酸的合成。丝氨酸和甘氨酸是细胞代谢和生长所必需的非必需氨基酸,它们不仅是蛋白质合成的构建块,还在核苷酸合成、一碳单位代谢和抗氧化防御中发挥着重要作用。PHGDH的活性受到多种调控机制的精确控制,以适应细胞内外的环境变化和代谢需求。

PHGDH在肿瘤发生发展中扮演着重要的角色。多篇研究表明,PHGDH的表达水平与多种癌症的预后密切相关。例如,在乳腺癌患者中,肿瘤组织中PHGDH表达的异质性或低表达与患者的无病生存时间缩短相关[1]。PHGDH的表达水平影响了肿瘤细胞的代谢重编程,通过影响细胞迁移、侵袭和转移能力来促进肿瘤的扩散。研究发现,PHGDH的表达水平与糖酵解酶磷酸果糖激酶的相互作用有关,PHGDH的缺失会导致糖酵解途径的改变,进而激活己糖胺-唾液酸途径,导致蛋白质糖基化异常,包括整合素αvβ3的唾液酸化增加,从而增强细胞的迁移和侵袭能力[1]。

PHGDH还与铁死亡有关。铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化引起的细胞死亡形式,在多种癌症中发挥重要作用。研究发现,PHGDH在膀胱癌中高表达,其通过上调SLC7A11的表达抑制铁死亡,从而促进肿瘤细胞的恶性进展[2]。SLC7A11是一种胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白,其表达水平与PHGDH的表达水平呈正相关。PHGDH通过结合RNA结合蛋白PCBP2并抑制其泛素化降解,稳定SLC7A11的mRNA,从而增加其表达水平[2]。

PHGDH的表达还与肿瘤对药物的敏感性相关。研究发现,PHGDH是索拉非尼治疗肝细胞癌(HCC)产生耐药性的关键驱动因素[3]。索拉非尼作为一种多激酶抑制剂,是HCC的标准治疗方法,但其耐药性限制了其疗效。PHGDH的缺失会导致丝氨酸合成途径的瘫痪,降低α-酮戊二酸、丝氨酸和NADPH的生成,从而提高活性氧水平并诱导HCC细胞在索拉非尼治疗下的凋亡。此外,PHGDH抑制剂NCT-503与索拉非尼联合使用可以协同抑制HCC的生长[3]。

PHGDH在肿瘤生长中也表现出非典型的活性。研究发现,葡萄糖限制会导致PHGDH在p38的磷酸化下从细胞质转移到细胞核[4]。在细胞核中,PHGDH的活性受到AMPK的磷酸化调控,选择性增加PHGDH对苹果酸的氧化,从而生成NADH。这种非典型的PHGDH活性限制了NAD+水平,并抑制了NAD+依赖的PARP1活性,进而导致c-Jun转录活性的抑制,与细胞生长抑制相关。研究发现,细胞核PHGDH在营养应激下维持肿瘤生长,其Ser371和Ser55的磷酸化水平与临床人类胰腺癌标本中的p38和AMPK活性相关[4]。

PHGDH在血管内皮细胞(ECs)中也发挥着重要作用。研究发现,PHGDH在ECs中对于血红素的合成至关重要,而血红素是电子传递链(ETC)酶的辅因子,参与细胞能量的产生[5]。PHGDH的缺失会导致ECs增殖和存活能力下降,并引发氧化应激和线粒体功能障碍,最终导致ECs的凋亡。研究发现,补充血红素可以恢复ETC功能并挽救PHGDH缺失的ECs的凋亡和血管生成缺陷[5]。

PHGDH的表达还与细胞的衰老过程相关。研究发现,PHGDH的表达水平在细胞衰老过程中显著降低,导致细胞内丝氨酸水平降低[6]。PHGDH通过增强丙酮酸激酶M2(PKM2)的稳定性和活性来防止细胞过早衰老。PHGDH与PKM2相互作用,防止PCA

参考文献:
1. Rossi, Matteo, Altea-Manzano, Patricia, Demicco, Margherita, Rheenen, Jacco van, Fendt, Sarah-Maria. 2022. PHGDH heterogeneity potentiates cancer cell dissemination and metastasis. In Nature, 605, 747-753. doi:10.1038/s41586-022-04758-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35585241/
2. Shen, Liliang, Zhang, Junfeng, Zheng, Zongtai, Zhang, Wentao, Yao, Xudong. 2022. PHGDH Inhibits Ferroptosis and Promotes Malignant Progression by Upregulating SLC7A11 in Bladder Cancer. In International journal of biological sciences, 18, 5459-5474. doi:10.7150/ijbs.74546. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36147463/
3. Wei, Lai, Lee, Derek, Law, Cheuk-Ting, Wong, Carmen Chak-Lui, Wong, Chun-Ming. 2019. Genome-wide CRISPR/Cas9 library screening identified PHGDH as a critical driver for Sorafenib resistance in HCC. In Nature communications, 10, 4681. doi:10.1038/s41467-019-12606-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31615983/
4. Ma, Chunmin, Zheng, Ke, Jiang, Kun, Zhao, Yuzheng, Jiang, Yuhui. 2021. The alternative activity of nuclear PHGDH contributes to tumour growth under nutrient stress. In Nature metabolism, 3, 1357-1371. doi:10.1038/s42255-021-00456-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34663976/
5. Vandekeere, Saar, Dubois, Charlotte, Kalucka, Joanna, Dewerchin, Mieke, Carmeliet, Peter. 2018. Serine Synthesis via PHGDH Is Essential for Heme Production in Endothelial Cells. In Cell metabolism, 28, 573-587.e13. doi:10.1016/j.cmet.2018.06.009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30017355/
6. Wu, Yinsheng, Tang, Lixu, Huang, Han, Li, Shanshan, Yu, Xilan. 2023. Phosphoglycerate dehydrogenase activates PKM2 to phosphorylate histone H3T11 and attenuate cellular senescence. In Nature communications, 14, 1323. doi:10.1038/s41467-023-37094-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36899022/