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Zfp809-flox 基因敲除小鼠

Zfp809-flox 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Zfp809-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-07798

品系全称

C57BL/6JCya-Zfp809em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-235047-Zfp809-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Zfp809-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-07798) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
zinc finger protein 809
基因别称
C330026E23
染色体号
Chr 9 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_172763 | Ensembl: ENSMUST00000072465
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 5
敲除长度
~1.2 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2143362Mice homozygous for a knock-out allele exhibit increased expression of VL30-pro endogenous retroviruses (ERV) elements.
更多信息
ZFP809，即锌指蛋白809，是Kruppel相关框锌指蛋白（KRAB-ZFP）家族的一员，主要在未成熟的细胞中高度表达。ZFP809能够抑制由Moloney小鼠白血病病毒（MoMLV）型逆转录病毒载体驱动的基因表达，通过与位于载体MLV长末端重复序列（LTR）下游的引物结合位点（PBS）结合，并招募引入表观遗传沉默标记（如组蛋白修饰和DNA甲基化）的蛋白复合物，从而在MLV-LTR处进行基因沉默。ZFP809包含一个N端KRAB结构域和七个锌指结构，这些结构在基因沉默中发挥着关键作用。研究发现，KRAB A框对于ZFP809的所有功能都是必需的，而锌指中的某些部分则具有辅助作用。ZFP809与KAP1蛋白的相互作用对于KAP1依赖性基因沉默的调控至关重要[1]。

ZFP809在维持基因沉默方面具有长期效应。研究建立了一个能够通过流式细胞仪技术结合荧光报告基因来监测基因沉默的实验系统。时间序列分析表明，ZFP809能够在长时间内维持基因沉默效应。此外，该系统可以用于监测不同类型载体和细胞系中ZFP809介导的基因沉默[2]。

ZFP809的锌指之间的连接子在基因沉默和核定位中发挥着重要作用。KRAB-ZFPs含有C2H2锌指之间的保守TGEKP连接子。连接子内苏氨酸残基的磷酸化会导致锌指与目标序列的结合失活。ZFP809也含有锌指之间的保守连接子。研究发现，连接子影响了ZFP809沉默转基因表达的能力，并且这种影响可能与含有突变连接子的ZFP809蛋白的定位变化有关[3]。

ZFP809是启动内源性逆转录病毒（ERV）表观遗传沉默所必需的。ZFP809通过招募异染色质诱导复合物以序列特异性的方式启动ERV的沉默。ZFP809基因敲除小鼠在体细胞中ZFP809靶向的ERV水平显著升高。ERV的重新激活伴随着表观遗传从抑制性组蛋白修饰到活性组蛋白修饰的转变，但DNA甲基化的不稳定性只有轻微增加。研究还发现，ZFP809在胚胎发育过程中是启动ERV沉默所必需的，但在体细胞中则变得不再重要。此外，ZFP809的DNA结合特异性在啮齿动物的超科中是进化保守的，并且早于目前被ZFP809靶向的内源性逆转录病毒的获得[4]。

ZFP809的表达受蛋白酶体调节的调控。ZFP809蛋白在胚胎细胞中是稳定的，但在分化的细胞中高度不稳定。研究发现，ZFP809蛋白在分化的细胞中积累了大量的聚泛素链，并被蛋白酶体抑制剂MG132稳定。ZFP809 C端的一个短氨基酸序列，包括一个赖氨酸残基（K391），对于蛋白的快速周转是必需的。沉默辅助因子TRIM28被发现在分化的细胞中促进ZFP809的降解。这些发现表明，干细胞状态不仅由异常的转录谱建立，还通过蛋白酶体降解途径对蛋白水平进行异常调节[5]。

ZFP809是干细胞特异性逆转录病毒限制因子。研究发现，ZFP809能够直接识别整合的逆转录病毒DNA，并将其与TRIM28连接起来，从而介导其特异性沉默。ZFP809的表达足以使分化的细胞对MLV感染高度抵抗。此外，ZFP809能够有效地抑制来自人类T细胞白血病病毒-1（HTLV-1）的DNA构建体的转录，HTLV-1使用相同的引物tRNA。这些结果表明，ZFP809是一种DNA结合因子，它能够特异性地识别一大类哺乳动物逆转录病毒和逆转座子，并将其靶向转录沉默[6]。

ZFP809在胚胎干细胞中沉默逆转录病毒DNA。在哺乳动物中，肝脏功能和衰老在性别之间存在差异，但尚未探索这些差异背后的表观遗传机制。研究发现，Zfp809、Hsd3b5、Treh、Cxcl11、Cyp17a1和Nnmt基因存在性别依赖性甲基化。在4周龄后，观察到在雄性和雌性中逐渐建立性别依赖性低甲基化。雄性小鼠暴露于类似女性的生长激素（GH）特征会抑制雄性优势低甲基化并促进雌性优势低甲基化。年龄依赖性低甲基化与DNMT3A/B的下调同时发生，DNMT3A/B是已知与性别依赖性DNA甲基化变化相关的基因。此外，年龄依赖性低甲基化通过部分肝切除术诱导的肝脏再生得到促进，这表明DNMT活性不足以保持甲基化水平[7]。

ZFP809是参与MoMLV在胚胎细胞中引物结合位点依赖性限制的新型宿主因子EBP1的一部分。研究发现，EBP1的耗尽会降低引物结合位点介导的逆转录病毒沉默[8]。

TRIM28和YY1在沉默MoMLV的病毒DNA中相互作用。研究发现，TRIM28的RBCC结构域足以与YY1相互作用，而YY1的酸性区域1和锌指对于与TRIM28相互作用是必需和充分的。此外，研究发现，残基K779对于TRIM28介导的MoMLV在胚胎细胞中的沉默至关重要[9]。

ZFP809在进化过程中与SVA/L1逆转座子之间存在着军备竞赛。研究发现，两个灵长类特异性KZNF基因在它们开始在祖先基因组中传播后不久迅速进化，以抑制SVA和L1这两个不同的逆转座子家族。ZNF91在8-12百万年前经历了一系列结构变化，使其能够抑制SVA元件。ZNF93在更早的时候进化，以抑制灵长类L1谱系，直到大约1250万年前，L1PA3亚家族的逆转座子通过去除ZNF93结合位点逃过了ZNF93的限制。这些数据支持了一个模型，即KZNF基因的扩张限制了新出现的逆转座子类别的活性，随后这些逆转座子发生突变以逃避抑制，这一系列事件可以解释谱系特异性KZNF基因的快速扩张[10]。

综上所述，ZFP809是一种在基因沉默中发挥着关键作用的KRAB-ZFP家族成员。ZFP809通过与KRAB A框和锌指结构域的结合，以及与KAP1和TRIM28等蛋白的相互作用，在抑制基因表达和维持基因沉默方面发挥着重要作用。此外，ZFP809还参与了内源性逆转录病毒和逆转座子的沉默，并在胚胎细胞中发挥着干细胞特异性逆转录病毒限制因子的作用。ZFP809的研究有助于深入理解基因沉默的机制和功能，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Ichida, Yu, Utsunomiya, Yuko, Yasuda, Toru, Sato, Toshinori, Onodera, Masafumi. 2015. Functional Domains of ZFP809 Essential for Nuclear Localization and Gene Silencing. In PloS one, 10, e0139274. doi:10.1371/journal.pone.0139274. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26417948/
2. Ichida, Yu, Utsunomiya, Yuko, Tomikawa, Junko, Sato, Toshinori, Onodera, Masafumi. 2015. Long time-course monitoring of ZFP809-mediated gene silencing in transgene expression driven by promoters containing MLV-derived PBS. In Bioscience, biotechnology, and biochemistry, 80, 114-20. doi:10.1080/09168451.2015.1072461. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26252886/
3. Ichida, Yu, Utsunomiya, Yuko, Onodera, Masafumi. 2016. Effect of the linkers between the zinc fingers in zinc finger protein 809 on gene silencing and nuclear localization. In Biochemical and biophysical research communications, 471, 533-8. doi:10.1016/j.bbrc.2016.02.040. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26879141/
4. Wolf, Gernot, Yang, Peng, Füchtbauer, Annette C, Pedersen, Finn S, Macfarlan, Todd S. . The KRAB zinc finger protein ZFP809 is required to initiate epigenetic silencing of endogenous retroviruses. In Genes & development, 29, 538-54. doi:10.1101/gad.252767.114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25737282/
5. Wang, Cheng, Goff, Stephen P. 2017. Differential control of retrovirus silencing in embryonic cells by proteasomal regulation of the ZFP809 retroviral repressor. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 114, E922-E930. doi:10.1073/pnas.1620879114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28115710/
6. Wolf, Daniel, Goff, Stephen P. 2009. Embryonic stem cells use ZFP809 to silence retroviral DNAs. In Nature, 458, 1201-4. doi:10.1038/nature07844. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19270682/
7. Takasugi, Masaki, Hayakawa, Koji, Arai, Daisuke, Shiota, Kunio. 2013. Age- and sex-dependent DNA hypomethylation controlled by growth hormone in mouse liver. In Mechanisms of ageing and development, 134, 331-7. doi:10.1016/j.mad.2013.05.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23707638/
8. Wang, Gary Z, Wolf, Daniel, Goff, Stephen P. 2013. EBP1, a novel host factor involved in primer binding site-dependent restriction of moloney murine leukemia virus in embryonic cells. In Journal of virology, 88, 1825-9. doi:10.1128/JVI.02578-13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24227866/
9. Lee, Andreia, CingÖz, Oya, Sabo, Yosef, Goff, Stephen P. . Characterization of interaction between Trim28 and YY1 in silencing proviral DNA of Moloney murine leukemia virus. In Virology, 516, 165-175. doi:10.1016/j.virol.2018.01.012. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29407374/
10. Jacobs, Frank M J, Greenberg, David, Nguyen, Ngan, Salama, Sofie R, Haussler, David. 2014. An evolutionary arms race between KRAB zinc-finger genes ZNF91/93 and SVA/L1 retrotransposons. In Nature, 516, 242-5. doi:10.1038/nature13760. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25274305/

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