Tti2-flox 基因敲除小鼠

Tti2，也称为Tel2-interacting protein 2，是一种重要的分子伴侣蛋白，它与其他两种分子伴侣蛋白Tel2和Tti1共同构成了保守的三元T（TTT）复合物。TTT复合物通过调节磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶（PIKKs）的丰度和DNA损伤反应信号传导，在维持基因组稳定性和细胞增殖中发挥着关键作用。PIKKs包括mTOR、ATM和ATR等，这些激酶是细胞信号传导途径中的关键调节因子。TTT复合物与热休克蛋白和新生成的PIKK肽段相关联，可能作为共伴侣蛋白发挥作用。Tti2的表达水平降低会影响Tra1、Mec1和Tor1的表达，影响它们的定位，并抑制涉及这些分子的应激反应。Tti2的表达水平降低会导致Hsp42的稳态水平升高，并且tti2L187P与人类亨廷顿基因中含有一个103个残基的polyQ序列的exon 1发生合成相互作用，表明Tti2可能在蛋白质质量控制中发挥一般作用。此外，过度表达Hsp90或其共伴侣蛋白会导致Tti2耗竭时细胞死亡，这可能是由于PIKK组装所需复合物的组成不平衡。这些结果表明，Tti2不是一种一般的伴侣蛋白，而可能在PIKK折叠和/或复合物组装中发挥特殊功能[3]。

在多种生物模型中，Tti2主要在TTT复合物中发挥作用，该复合物调节所有PIKKs的稳态水平，包括ATR。研究发现，在DNA损伤检查点中，Tel2突变导致Rad3和Rad3介导的磷酸化信号传导适度降低，但在DNA复制检查点中，磷酸化信号传导几乎完全消除。此外，Tel2突变导致端粒缩短。由于Tel2与Tti1和Tti2的相互作用被突变显著减弱，TTT复合物的去稳定可能导致了观察到的检查点和端粒缺陷[6]。

在人类中，TTI2基因突变与多种疾病相关。例如，TTI2基因的突变可以导致常染色体隐性智力障碍（ID）、原发性小头畸形和发育迟缓。研究发现，TTI2基因的双等位基因变异与智力障碍、小头畸形、发育迟缓、身材矮小、面部畸形、斜视、脊柱侧凸和行为异常等相关。此外，TTI2基因的突变还与脑发育相关，突变导致三联T复合物的成分减少，进而导致PIKKs的稳态水平降低[5,4]。这些结果表明，TTI2基因在脑发育中发挥着重要作用，其突变可能导致多种神经系统疾病。

除了脑发育相关疾病外，TTI2基因的突变还与其他疾病相关。例如，TTI2基因的突变可以导致常染色体隐性智力障碍、身材矮小和面部畸形。研究发现，TTI2基因的双等位基因变异与智力障碍、身材矮小、面部畸形等相关。此外，TTI2基因的突变还与DNA损伤反应相关，突变导致三联T复合物的成分减少，进而导致PIKKs的稳态水平降低[2,1]。

综上所述，Tti2是一种重要的分子伴侣蛋白，参与调节PIKKs的丰度和DNA损伤反应信号传导，在维持基因组稳定性和细胞增殖中发挥着关键作用。TTT复合物通过调节PIKKs的丰度和DNA损伤反应信号传导，在维持基因组稳定性和细胞增殖中发挥着关键作用。TTI2基因的突变与多种疾病相关，包括智力障碍、小头畸形、发育迟缓、身材矮小、面部畸形等。这些研究表明，TTI2基因在维持基因组稳定性和细胞增殖中发挥着重要作用，其突变可能导致多种疾病。