Ffar3-flox 基因敲除小鼠

Ffar3，也称为Free Fatty Acid Receptor 3（FFAR3）或G-protein-coupled receptor 41（GPR41），是一种重要的G蛋白偶联受体，主要表达于肠内分泌细胞、胰腺β细胞、交感神经元和感觉神经元等细胞类型。FFAR3被短链脂肪酸（SCFAs）激活，包括丁酸、丙酸和乙酸，这些SCFAs是由肠道微生物群在发酵膳食纤维过程中产生的。FFAR3的激活可以调节多种生物学过程，包括代谢、免疫反应、肠道屏障功能和神经系统功能。

FFAR3在胰腺β细胞中的表达与其在胰岛素分泌中的作用密切相关。研究发现，FFAR3的缺失导致小鼠胰岛在葡萄糖刺激下分泌更多胰岛素。进一步的研究表明，FFAR3的配体诱导的信号传导抑制葡萄糖依赖性胰岛素分泌，这一过程是通过Gαi/o信号通路实现的。RNA测序分析表明，FFAR3的缺失导致多个与胰岛生物学相关的基因表达发生改变。这些发现表明，FFAR3信号传导在调节葡萄糖刺激的胰岛素分泌中发挥重要作用，并可能通过Gαi/o敏感途径介导这一过程[1]。

肠道微生物群产生的SCFAs还可以调节免疫细胞的IL-22产生和肠道免疫。SCFAs通过G蛋白受体41（GPR41）和抑制组蛋白脱乙酰酶（HDAC）来促进CD4+ T细胞和ILCs产生IL-22。SCFAs通过促进芳香烃受体（AhR）和低氧诱导因子1α（HIF1α）的表达来上调IL-22的产生，这些因子分别受到mTOR和Stat3的调节。SCFAs增加HIF1α与Il22启动子的结合，从而促进IL-22的产生。SCFAs的补充可以增强IL-22的产生，保护肠道免受炎症的影响。这些发现表明，SCFAs在诱导CD4+ T细胞和ILCs产生IL-22以维持肠道稳态方面发挥重要作用[2]。

SCFAs还可以影响脑功能和行为。丁酸是肠道微生物群发酵膳食纤维的主要产物之一，是一种功能多样的分子，对宿主能量代谢和免疫功能至关重要。丁酸及其它发酵产生的SCFAs和结构相关的酮体（如乙酰乙酸和d-β-羟基丁酸）在各种疾病中显示出有希望的疗效，包括肥胖、糖尿病、炎症性肠病、结直肠癌和神经退行性疾病。丁酸及其它SCFAs通过特定的受体（如GPR43/FFAR2；GPR41/FFAR3；GPR109a/HCAR2）和转运蛋白（如MCT1/SLC16A1；SMCT1/SLC5A8）发挥其作用。它们的作用还通过作为能量来源（通过β-氧化途径）和组蛋白脱乙酰酶（HDACs）的抑制剂来介导，促进组蛋白乙酰化和宿主细胞的基因表达刺激。丁酸及其它SCFAs在神经退行性疾病模型中的实验性药物应用也引起了人们的兴趣，这些疾病包括从抑郁症到神经退行性疾病和认知障碍。此外，丁酸及其它挥发性SCFAs可能参与调节微生物组对行为的影响，包括社会交流[3]。

SCFAs还可以通过肠-脑神经通路促进代谢益处。研究表明，SCFAs丙酸和丁酸通过发酵可溶性纤维产生，通过互补机制激活肠糖异生（IGN）。丁酸通过cAMP依赖性机制激活IGN基因表达，而丙酸作为一种IGN的底物，通过涉及FFAR3的肠-脑神经通路激活IGN基因表达。SCFAs或可溶性纤维诱导的体重和葡萄糖控制方面的代谢益处在IGN缺陷小鼠中不存在，尽管肠道微生物群组成发生了类似的改变。因此，IGN的调节对于与SCFAs和可溶性纤维相关的代谢益处是必要的[4]。

SCFAs还可以通过肠道-肺轴调节肺部免疫活动。研究表明，SCFAs可以调节肺内IL-1β、FFAR2和FFAR3的表达。SCFAs可以改变LPS暴露的肺泡巨噬细胞（AM）的代谢编程。SCFAs可以调节AM和肺泡II型细胞（AT2）的代谢活动，这些细胞表达SCFA受体FFAR2、FFAR3和IL-1β。这些发现表明，肠道微生物群及其产生的SCFAs在建立和调节肺部免疫代谢方面发挥重要作用[5]。

SCFAs还可以减轻压力引起的脑-肠轴改变。研究发现，SCFAs可以减轻小鼠在经历心理社会压力后持续的快感缺乏和应激反应增强，以及应激引起的肠道通透性增加。SCFAs显示出行为测试特异性的抗抑郁和抗焦虑作用，这些作用在经历了心理社会压力的小鼠中并不存在。这些数据表明，SCFAs补充可以减轻重复心理社会压力引起的特定和持续的变异，这些数据可能为压力相关疾病的治疗提供新的思路和策略[6]。

SCFAs还可以通过影响FFAR3表达神经元来调节自主神经系统的活动。研究发现，FFAR3表达神经元主要存在于具有血管收缩表型的神经元中。FFAR3激活被证明可以促进副交感神经的流出，或者通过负性耦合到N型钙（CaV2.2）通道来抑制副交感神经的流出。这些发现表明，FFAR3在副交感神经系统中发挥重要作用，可能参与调节心血管功能和血压调节[7]。

SCFAs还可以通过影响肠道屏障完整性和缓解PPARα介导的脂毒性来减轻非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。研究表明，SCFAs可以增加肠道屏障完整性，并通过抑制TLR4/MyD88/NFκB通路来减轻炎症反应。SCFAs还可以激活PPARα，调节脂肪酸代谢相关蛋白的表达，从而促进脂肪酸的分解代谢，减轻脂毒性。这些发现表明，SCFAs在NASH的治疗中具有潜在的应用价值[8]。

综上所述，FFAR3是一种重要的G蛋白偶联受体，被SCFAs激活，参与调节多种生物学过程，包括代谢、免疫反应、肠道屏障功能和神经系统功能。FFAR3在多种疾病中发挥重要作用，包括肥胖、糖尿病、炎症性肠病、结直肠癌、神经退行性疾病和压力相关疾病。FFAR3的研究有助于深入理解肠道微生物群与宿主之间的相互作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。