Syne4-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Syne4-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-07619

品系全称

C57BL/6JCya-Syne4em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-233066-Syne4-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Syne4-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-07619) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
spectrin repeat containing, nuclear envelope family member 4
基因别称
0610012K07Rik,KASH4,Nesp4
染色体号
Chr 7 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_153577.2 | Ensembl: ENSMUST00000054594
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3~5
敲除长度
~1362 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2141950Mice homozygous for a knock-out allele exhibit hearing loss associated with outer hair cell degeneration.
SYNE4,也称为nesprin-4,是一种编码nesprin-4蛋白的基因。nesprin-4是连接核骨架和细胞骨架(LINC)复合物的一部分,该复合物负责将核膜连接到细胞骨架,以帮助核定位。SYNE4基因的变异与DFNB76型人类耳聋有关。在Syne4-/-小鼠模型中,观察到严重的进行性听力丧失,毛细胞核错位和毛细胞退化。最近的研究表明,基因疗法有可能预防具有SYNE4突变的个体的听力丧失[1]。

Horn等人报道了SYNE4基因突变导致进行性高频听力丧失。进一步研究表明,缺乏nesprin-4和Sun1(另一种LINC复合物成分)的小鼠,其耳蜗的外毛细胞在发育过程中形成正常,但在出生后早期死亡。这些结果表明,不正确的核定位与耳蜗中外毛细胞的死亡有关,并最终导致耳聋[2]。

在另一项研究中,研究人员发现了一个新的SYNE4变异,证实了它在感音神经性听力丧失中的致病作用。这项研究通过展示一个家庭中两个成员的遗传变异,他们患有非综合征性高频感音神经性听力丧失,并证实了SYNE4变异在听力丧失中的致病作用[3]。

在另一项研究中,研究人员确定了伊拉克犹太人后裔家庭中,两个家庭的高频听力丧失是由于SYNE4基因的截断突变c.228delAT导致的。SYNE4基因编码nesprin-4,一种在耳内毛细胞中表达的核膜蛋白。研究人员发现,由于基因突变,nesprin-4不能定位到核膜上。缺乏Nesp4或Sun1的小鼠在毛细胞缺陷和听力丧失方面进行了评估。在Nesp4-/-和Sun1-/-小鼠中,外毛细胞形成正常,但随着听力的成熟而退化,导致进行性听力丧失。突变小鼠的OHC核无法保持其基底部定位,这可能影响细胞运动性,从而影响对声音的反应。这些结果表明,LINC复合物对于OHC的存活和正常形态至关重要,并表明感觉上皮细胞中核的位置对于维持正常听力至关重要[4]。

Taiber等人的一项研究表明,Nesprin-4与微管马达kinesin-1的相互作用是通过一个保守的4氨基酸基序介导的。使用AAV基因传递,研究人员表明,这种相互作用对于核定位和听力至关重要。核错位和OHC的细胞死亡与听力和电动力学的开始同时发生,并且仅限于外毛细胞,而不是内毛细胞。此外,秀丽隐杆线虫中Nesprin-4的功能同源物UNC-83使用类似的基序来介导迁移核和kinesin-1之间的相互作用。总的来说,这些结果表明OHC需要独特的细胞机制来进行正确的核定位,而这种机制依赖于Nesprin-4和kinesin-1马达之间的相互作用,支持核定位的微管货物模型[5]。

在另一项研究中,研究人员使用AAV9-PHP.B,一种新开发的合成腺相关病毒,将Syne4的编码序列传递到新生Syne4-/-小鼠的内耳中。研究人员报告称,恢复了毛细胞的形态和存活,几乎完全恢复了听觉功能,并恢复了与听觉相关的行为,而没有观察到不良反应。尽管如此,关于治疗的持久性和人类干预的时间窗口仍存在不确定性,但结果表明基因疗法有可能预防具有SYNE4突变的个体的听力丧失[1]。

Wang等人的一项研究表明,YEATS结构域蛋白GAS41是调节核形态的一个先前未知的因素。GAS41与BRD2和介体复合物协同工作,控制关键核形态调节因子,包括LMNB1、LMNB2、SYNE4和LEMD2的表达。这项研究表明,GAS41与H3K27ac/cr的结合对于核形态调节至关重要[6]。

Oziębło等人的一项研究表明,遗传因素可以解释PDT-EC和PDT-EAS听力丧失的很大一部分。在这项研究中,研究人员使用了一个包含237个基因的基因面板对PDT-EC和PDT-EAS患者进行了全面的遗传检测,发现遗传因素分别解释了大约五分之一和一半的病例。在这些基因中,包括OSBPL2和SYNE4,这两个相对较新的遗传性听力丧失基因[7]。

Liu等人的一项研究表明,DNA甲基化可以预测UCEC患者的预后,并反映患者的肿瘤免疫微环境。在这项研究中,研究人员确定了三个DNA甲基化驱动基因(DMDGs)(PARVG、SYNE4和CDO1)作为UCEC患者不良预后的预测因子。他们还建立了一个基于这三个DMDGs的独立预后指数(MDS),并发现MDS在TCGA-UCEC中表现出优异的预后能力[8]。

Gariballa等人的一项研究表明,在COL27A1基因中鉴定到一个新的同源剪接位点变异,导致Steel综合征。此外,受影响的儿童还患有严重的非进行性感音神经性听力丧失,这在该综合征中尚未报道。研究人员还发现,与听力丧失相关的ILDR1、SYNE4和GPR98基因的杂合变异体在受影响的儿童中未发现[9]。

综上所述,SYNE4基因编码nesprin-4蛋白,是LINC复合物的一部分,负责将核膜连接到细胞骨架,以帮助核定位。SYNE4基因的变异与DFNB76型人类耳聋有关。在Syne4-/-小鼠模型中,观察到严重的进行性听力丧失,毛细胞核错位和毛细胞退化。基因疗法有可能预防具有SYNE4突变的个体的听力丧失。此外,SYNE4基因的变异还与其他疾病有关,包括Steel综合征和UCEC。

参考文献:
1. Taiber, Shahar, Cohen, Roie, Yizhar-Barnea, Ofer, Holt, Jeffrey R, Avraham, Karen B. 2020. Neonatal AAV gene therapy rescues hearing in a mouse model of SYNE4 deafness. In EMBO molecular medicine, 13, e13259. doi:10.15252/emmm.202013259. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33350593/
2. Worman, Howard J, Segil, Neil. 2013. Nucleocytoplasmic connections and deafness. In The Journal of clinical investigation, 123, 553-5. doi:10.1172/JCI67454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23348730/
3. Masterson, John, Yıldırım, Busegül, Gökkaya, Ece, Tokgöz Yılmaz, Suna, Tekin, Mustafa. 2017. A Novel Variant in SYNE4 Confirms its Causative Role in Sensorineural Hearing Loss. In Balkan medical journal, 35, 196-198. doi:10.4274/balkanmedj.2017.0946. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28958982/
4. Horn, Henning F, Brownstein, Zippora, Lenz, Danielle R, Stewart, Colin L, Avraham, Karen B. 2013. The LINC complex is essential for hearing. In The Journal of clinical investigation, 123, 740-50. doi:10.1172/JCI66911. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23348741/
5. Taiber, Shahar, Gozlan, Oren, Cohen, Roie, Sprinzak, David, Avraham, Karen B. 2022. A Nesprin-4/kinesin-1 cargo model for nuclear positioning in cochlear outer hair cells. In Frontiers in cell and developmental biology, 10, 974168. doi:10.3389/fcell.2022.974168. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36211453/
6. Wang, Zhengmin, Zhao, Nan, Zhang, Siwei, Wang, Shuai, Liu, Nan. 2024. YEATS domain-containing protein GAS41 regulates nuclear shape by working in concert with BRD2 and the mediator complex in colorectal cancer. In Pharmacological research, 206, 107283. doi:10.1016/j.phrs.2024.107283. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38964523/
7. Oziębło, Dominika, Bałdyga, Natalia, Leja, Marcin L, Skarżyński, Henryk, Ołdak, Monika. 2022. Searching for the Molecular Basis of Partial Deafness. In International journal of molecular sciences, 23, . doi:10.3390/ijms23116029. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35682719/
8. Liu, JinHui, Ji, ChengJian, Wang, Yichun, Zhang, Cheng, Zhu, HongJun. 2021. Identification of methylation-driven genes prognosis signature and immune microenvironment in uterus corpus endometrial cancer. In Cancer cell international, 21, 365. doi:10.1186/s12935-021-02038-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34246261/
9. Gariballa, Nesrin, Ben-Mahmoud, Afif, Komara, Makanko, Ali, Bassam R, Al-Gazali, Lihadh. 2017. A novel aberrant splice site mutation in COL27A1 is responsible for Steel syndrome and extension of the phenotype to include hearing loss. In American journal of medical genetics. Part A, 173, 1257-1263. doi:10.1002/ajmg.a.38153. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28322503/