Stk38l-flox 基因敲除小鼠

STK38L，也称为NDR2，是一种重要的丝氨酸/苏氨酸激酶，与Hippo信号通路中的LATS1/2激酶具有同源性。STK38L在多种生物学过程中发挥重要作用，包括细胞增殖、凋亡、自噬、DNA损伤信号传导、免疫学和神经生物学等。STK38L在Hippo信号通路中起着重要作用，通过调节YAP和TAZ的磷酸化水平，控制细胞增殖、死亡和分化等过程。

STK38L的突变与犬类早发性视网膜变性（ERD）相关。研究发现，STK38L基因外显子4中的SINE插入导致STK38L转录本中缺失外显子4，从而删除了翻译蛋白中大部分的N末端，包括S100B和Mob蛋白的结合位点、蛋白激酶结构域的一部分以及Thr-75残基，Thr-75残基对于自磷酸化至关重要。尽管已知STK38L在神经元细胞功能中发挥作用，但STK38L通路之前并未被认为在正常或异常的光感受器发育中发挥作用。ERD中STK38L功能的丧失为STK38L通路在神经元和光感受器细胞功能中的作用提供了新的潜在见解，并表明该通路中的基因需要被考虑为遗传性视网膜变性的候选基因[1]。

STK38L的敲低可以抑制一部分KRAS依赖性胰腺癌细胞系的细胞增殖并诱导细胞凋亡。STK38L编码一种丝氨酸/苏氨酸激酶，与Hippo通路激酶LATS1/2具有同源性。研究发现，STK38L在部分原发性PDAC和PDAC细胞系中表达升高，这些细胞系具有ADEX亚型特征，包括突变型KRAS的过表达。在ADEX亚型细胞系中，STK38L的RNAi介导的耗竭抑制了细胞增殖并诱导了凋亡。STK38L的耗竭导致LATS2激酶和细胞周期调节因子p21的表达增加。LATS2的耗竭部分挽救了STK38L耗竭的细胞抑制作用和细胞毒性作用。最后，STK38L mRNA表达升高与PDAC患者总生存期缩短相关。这些发现表明STK38L是分子定义明确的PDAC亚型中的一个潜在可靶向的脆弱性[2]。

缺氧可以激活NDR2，进而促进非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移的形成。研究发现，人类NSCLC和其脑转移（BM）的对应物在缺氧条件下呈阳性，与HIF抗体结合。在严重和持续的缺氧条件下（0.2% O2，48小时），YAP（而非TAZ）在人类支气管上皮细胞（HBEC）系中激活，通过下调RASSF1A/Hippo激酶（除NDR2外）来实现，无论其启动子甲基化状态如何。随后，NDR2过度激活的HBEC细胞加剧了HIF-1A、YAP和C-Jun依赖性阿米巴样迁移，并主要支持BM的形成。实际上，与人类局部NSCLC相比，NDR2在人类转移性NSCLC肿瘤中表达更高，而HBEC系中NDR2的沉默（通过shRNA）阻止了小鼠肺癌来源的BM模型中的异种移植形成和生长。这些结果表明，NDR2激酶在NSCLC中由缺氧过度激活，并支持BM的形成。NDR2表达因此成为预测NSCLC患者转移风险的实用生物标志物，可以通过肿瘤标本的免疫组织化学方法轻松测量[3]。

STK38L在心房颤动（AF）相关的心肌纤维化中发挥作用。研究发现，STK38L在AF患者的心房组织中表达升高，并与心肌纤维化相关。STK38L的敲低可以抑制TGF-β1诱导的成纤维细胞激活和增殖。在体内实验中，STK38L的mRNA表达水平升高与ISO处理小鼠心脏中的心肌纤维化程度相关。这些发现表明STK38L在心肌纤维化的发展中发挥着重要作用[4]。

STK38L和RAB27A基因中的两个新的遗传变异与胶质瘤易感性相关。研究发现，在汉族人群中，STK38L基因上的rs10842893变异与胶质瘤易感性相关，而RAB27A基因上的rs4774756变异也与胶质瘤易感性相关。这些发现有助于深入了解胶质瘤的遗传易感性[5]。

STK38L和PLAT、PKHD1L1和TEAD1基因的Alu多态性与长寿相关。研究发现，STK38L*I/D基因型与长寿相关。此外，长期存活女性的PKHD1L1*I/I、PLAT*D/D和TEAD1*I/I基因型的检测概率较高。这些发现表明，STK38L和PLAT、PKHD1L1和TEAD1基因的Alu多态性与长寿相关[6]。

综上所述，STK38L在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括视网膜变性、胰腺癌、NSCLC、心肌纤维化和胶质瘤等。STK38L的突变或表达改变与多种疾病的发生和发展相关。STK38L的研究有助于深入理解其在疾病发生中的作用机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略[1-6]。