Wnk1-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Wnk1-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-07546

品系全称

C57BL/6JCya-Wnk1em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-232341-Wnk1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Wnk1-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-07546) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
WNK lysine deficient protein kinase 1
基因别称
6430573H23Rik,EG406236,Hsn2,Prkwnk1,mKIAA0344
染色体号
Chr 6 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001199084 | Ensembl: ENSMUST00000088644
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~2.5 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2442092Homozygous mutant mice die before birth, whereas heterozygotes survive and exhibit decreased blood pressure. Mice homozygous for an allele that does not produce the kidney isoform exhibit a slight increase in systemic arterial diastolic blood pressure and reduced sensitivity to amiloride.
WNK1,即with-no-lysine (K) kinase 1,是一种普遍表达的丝氨酸/苏氨酸激酶,在多种生理和病理过程中发挥重要作用。WNK1在哺乳动物中存在两种主要亚型:全长型(L-WNK1)和肾脏特异性亚型(KS-WNK1)。L-WNK1是一种泛表达的激酶,而KS-WNK1仅限于肾脏远曲小管和连接管中表达。这两种亚型在细胞功能和信号传导中发挥着不同的作用。

在糖尿病肾病的研究中,单细胞转录组分析显示,糖尿病肾脏的升支粗段、远端小管和主细胞中,WNK1的表达发生了显著变化,这些变化与钾离子分泌的增加有关。这些细胞类型中,WNK1、Na+/K+-ATP酶、盐皮质激素受体和NEDD4L的表达上调,而细胞旁钙和镁的重吸收减少[1]。这些发现表明,WNK1可能在糖尿病肾病的早期肾脏反应中起着重要作用。

在冷耐受性研究中,研究人员发现WNK1基因中的一个错义突变与中国家牛的冷耐受性有关。该突变导致G等位基因频率从中国北部到南部逐渐增加,而A等位基因的频率则呈现相反趋势。这表明WNK1基因可能是与冷耐受性相关的候选基因[2]。

在血管平滑肌细胞(VSMCs)的研究中,研究人员发现L-WNK1的缺失导致VSMCs的收缩功能丧失,并表现出促炎表型,这可能导致局部炎症细胞积聚和血管重塑。这些变化在人类腹主动脉瘤中也有体现。研究还发现,WNK1的缺失与转化生长因子-β(TGF-β)信号通路的改变有关,而TGF-β信号通路的改变在血管重塑和炎症中起着重要作用[3]。

在胆管癌的研究中,生物信息学分析表明,WNK1基因在胆管癌组织和正常组织之间存在表达差异,这表明WNK1可能是一个潜在的胆管癌诊断生物标志物。此外,WNK1及其相关基因主要富集在白细胞跨内皮迁移和趋化因子信号通路中。研究还发现,中性粒细胞是胆管癌肿瘤微环境中唯一与WNK1相关的浸润免疫细胞类型。VEGFA和ALB被确定为与WNK1相关的枢纽基因,XCR1和CXCL5被确定为与WNK1和胆管癌中性粒细胞浸润相关的核心趋化因子和趋化因子受体[4]。

在血管生成的研究中,WNK1的抑制不仅阻止了内皮细胞从主动脉切片中发芽,也阻止了胚胎在体外抑制剂处理后的血管延伸。WNK1与TGF-β信号通路的相互作用在血管生成中起着重要作用。研究还发现,WNK1可以调节TGF-β介导的细胞迁移和血管生成相关分子的降解[5]。

在遗传性神经肌肉疾病的研究中,研究人员回顾性分析了黎巴嫩人群中遗传性神经肌肉疾病的发生率和频率。他们发现,WNK1基因的突变与遗传性感觉和自主神经病2A(HSAN2A)有关。HSAN2A是一种罕见的遗传性神经病,其特征是进行性远端早期发病的感觉丧失。研究还发现,HSAN2A相关突变导致WNK1蛋白的C端结构域丢失[6]。

在假性低醛固酮血症2型(PHA2)的研究中,研究人员发现WNK1基因的突变与PHA2的发生机制有关。WNK1基因的第一个内含子缺失导致L-WNK1在远曲小管中的过度表达和KS-WNK1的普遍异常表达。L-WNK1的过度表达导致Na-Cl共转运蛋白(NCC)活性增加,从而导致血容量过多和高血压。然而,高钾血症和代谢性酸中毒的确切机制尚不清楚[7]。

在自噬的研究中,研究人员发现WNK1是一种自噬的抑制剂。WNK1的缺失会增加基础和饥饿诱导的自噬。此外,WNK1的缺失还会增加PtdIns3K复合物的活性,这是诱导自噬所必需的。WNK1的缺失还会增加ULK1的表达,并增强ULK1的促自噬磷酸化,以及激活AMPK。研究还发现,WNK1可以与PtdIns3K复合物的成分UVRAG结合,并影响UVRAG的细胞分布[8]。

在髓系肿瘤的研究中,研究人员发现一个WNK1::PDGFRB融合基因与嗜酸性粒细胞增多症有关。该融合基因在髓系肿瘤患者中被发现,表明WNK1可能与髓系肿瘤的发生发展有关[9]。

综上所述,WNK1基因在多种生物学过程中发挥着重要作用,包括肾脏离子转运、血管生成、炎症反应和自噬。WNK1基因的突变与多种疾病的发生发展有关,如糖尿病肾病、冷耐受性、血管疾病、胆管癌和遗传性神经肌肉疾病等。WNK1的研究有助于深入理解这些疾病的发病机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Wilson, Parker C, Wu, Haojia, Kirita, Yuhei, Waikar, Sushrut S, Humphreys, Benjamin D. 2019. The single-cell transcriptomic landscape of early human diabetic nephropathy. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 116, 19619-19625. doi:10.1073/pnas.1908706116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31506348/
2. Liu, Xin, Chen, Jialei, Xu, Xinlong, Huang, Bizhi, Lei, Chuzhao. 2023. A missense mutation of the WNK1 gene affects cold tolerance in Chinese domestic cattle. In Animal biotechnology, 34, 4803-4808. doi:10.1080/10495398.2023.2196316. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37079337/
3. Quelquejay, Helene, Al-Rifai, Rida, Silvestro, Michele, Jeunemaitre, Xavier, Ait-Oufella, Hafid. 2024. L-Wnk1 Deletion in Smooth Muscle Cells Causes Aortitis and Inflammatory Shift. In Circulation research, 135, 488-502. doi:10.1161/CIRCRESAHA.124.324366. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38979610/
4. Sun, Qi, Lei, Xianli, Meng, Xiangrong, Yan, Lei, Zhang, Wenjing. 2024. Bioinformatics analysis identifies WNK1 gene as a potential biomarker for cholangiocarcinoma diagnosis and immune infiltration. In Journal, genetic engineering & biotechnology, 22, 100426. doi:10.1016/j.jgeb.2024.100426. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39674642/
5. Jaykumar, Ankita B, Plumber, Sakina, Barry, David M, Cleaver, Ondine, Cobb, Melanie H. 2022. WNK1 collaborates with TGF-β in endothelial cell junction turnover and angiogenesis. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 119, e2203743119. doi:10.1073/pnas.2203743119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35867836/
6. Megarbane, Andre, Bizzari, Sami, Deepthi, Asha, Delague, Valérie, Urtizberea, J Andoni. . A 20-year Clinical and Genetic Neuromuscular Cohort Analysis in Lebanon: An International Effort. In Journal of neuromuscular diseases, 9, 193-210. doi:10.3233/JND-210652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34602496/
7. Bergaya, Sonia, Vidal-Petiot, Emmanuelle, Jeunemaitre, Xavier, Hadchouel, Juliette. . Pathogenesis of pseudohypoaldosteronism type 2 by WNK1 mutations. In Current opinion in nephrology and hypertension, 21, 39-45. doi:10.1097/MNH.0b013e32834d2fde. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22080857/
8. Gallolu Kankanamalage, Sachith, Lee, A-Young, Wichaidit, Chonlarat, Whitehurst, Angelique W, Cobb, Melanie H. 2017. WNK1 is an unexpected autophagy inhibitor. In Autophagy, 13, 969-970. doi:10.1080/15548627.2017.1286431. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28282258/
9. Wang, Tiantian, Cao, Junjie, Lin, Qingqing, Pei, Renzhi, Lu, Ying. 2022. A novel WNK1::PDGFRB fusion gene in myeloid neoplasm with eosinophilia: a case report. In Annals of hematology, 101, 2359-2361. doi:10.1007/s00277-022-04902-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35759027/