Jazf1-flox 基因敲除小鼠

JAZF1（Juxtaposed with another zinc finger protein 1）基因是一种含有锌指结构的转录因子，在多种生物学过程中发挥重要作用。JAZF1基因的突变和表达异常与多种疾病的发生发展密切相关，包括肿瘤、糖尿病、肥胖等。

JAZF1基因在子宫内膜间质肿瘤中发挥着重要作用。子宫内膜间质肿瘤是一种罕见的子宫恶性肿瘤，根据2014年世界卫生组织（WHO）的分类，分为良性子宫内膜间质结节（ESNs）、低级别子宫内膜间质肉瘤（LG-ESSs）、高级别子宫内膜间质肉瘤（HG-ESSs）和未分化子宫肉瘤（UUSs）。JAZF1/SUZ12基因融合是子宫内膜间质肿瘤中最常见的遗传变异之一，被认为是ESNs和LG-ESS的细胞遗传学特征。JAZF1/SUZ12基因融合在ESNs中约占75%，在LG-ESS中约占50%，在HG-ESS中约占15%。这种基因融合的出现频率在经典ESS和不同形态变异之间有所差异。JAZF1/SUZ12基因融合可能成为一种特异性诊断工具，尤其是在诊断困难的边界病例中。结合最近描述的YWHAE/FAM22基因融合，JAZF1/SUZ12融合可用于区分LG-ESS和HG-ESS[1]。

JAZF1基因的缺失导致小鼠早期生长迟缓和胰岛素抵抗。JAZF1基因的单核苷酸多态性（SNPs）与2型糖尿病（T2D）和身高有关。为了研究JAZF1在生长和葡萄糖代谢中的功能作用，研究人员生成了Jazf1基因敲除（KO）小鼠，并使用1H核磁共振和胰岛素耐量试验技术检测了幼年和成年小鼠的体成分和胰岛素敏感性。结果显示，Jazf1 KO小鼠的胰岛素样生长因子1（IGF-1）血浆浓度降低，幼年Jazf1 KO小鼠的身高低于同龄野生型小鼠。幼年Jazf1 KO小鼠的脂肪量减少，而成年Jazf1 KO小鼠的脂肪量增加，瘦体重减少，与血浆生长激素（GH）浓度升高相关。成年Jazf1 KO小鼠表现出肌肉胰岛素抵抗，在高脂肪饮食喂养下进一步加剧。Jazf1 KO小鼠肝脏中的基因集富集分析发现，肝细胞肝核因子4α（HNF4α）在Jazf1 KO肝脏和JAZF1敲低细胞中减少。此外，JAZF1敲低的人肝细胞中，GH诱导的IGF-1表达受到抑制。这些结果表明，JAZF1的减少导致早期生长迟缓和晚期胰岛素抵抗，可能通过GH-IGF-1轴和HNF4α的改变介导[2]。

JAZF1-SUZ12融合基因在细胞分化过程中失调了PRC2功能和基因表达。多梳抑制复合物2（PRC2）通过甲基化组蛋白H3赖氨酸27（H3K27me3）来维持基因抑制，对细胞分化至关重要。在LG-ESS中，PRC2亚基SUZ12经常与NuA4/TIP60亚基JAZF1融合。研究发现，JAZF1-SUZ12融合基因导致PRC2组成、基因组占据、组蛋白修饰、基因表达和细胞分化失调。融合蛋白中SUZ12 N端缺失消除了与特定PRC2辅助因子的相互作用，减少了在PRC2靶基因上的占据，并降低了H3K27me3水平。与JAZF1融合增加了PRC2靶基因上的H4Kac，并在细胞分化过程中触发了对JAZF1结合位点的募集。在人类子宫内膜间质细胞中，JAZF1-SUZ12上调了在蜕膜化过程中正常激活的PRC2靶基因，同时抑制了与免疫清除相关的基因，而JAZF1-SUZ12诱导的基因在LG-ESS中也过度表达。这些结果揭示了JAZF1-SUZ12导致染色质调控、基因表达和细胞分化缺陷的机制，这些缺陷可能与其在致癌中的作用有关[3]。

JAZF1/JJAZ1基因融合在子宫内膜间质肿瘤中具有特异性。子宫内膜间质肿瘤包括良性间质结节、LG-ESS和UES，UES是最具侵袭性的形式。形态学特征和细胞遗传学异常具有异质性，诊断困难。最近发现，一个包含两个锌指基因（JAZF1和JJAZ1）的基因融合在染色体7上被发现。迄今为止，只有31个病例被描述为在所有分析的LG-ESS中约有50%的JAZF1/JJAZ1融合，而在UES中较少见。研究人员分析了20个ESS和2个UES病例，使用两步逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）优化了石蜡包埋组织。在他们的样本中，JAZF1/JJAZ1融合转录物在80%的ESS病例中发生，而在2个UES病例中未发现。与已发表的数据相比，他们的结果发现JAZF1/JJAZ1基因融合在子宫内膜间质肿瘤中比先前认为的更常见。这种细胞遗传学异常在正常子宫内膜、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤或肺、胃、肝癌中不存在，表明其特异性针对子宫内膜间质肿瘤。与其他已建立的方法相结合，对JAZF1/JJAZ1基因融合进行准确的RT-PCR分析可能有助于诊断困难的或非典型的ESS/UES病例[4]。

RNA介导的JAZF1-SUZ12基因融合在人类子宫内膜间质细胞中发生。致癌融合基因作为染色体重排的结果，对于理解癌细胞基因组不稳定性和发展有用的癌症疗法具有重要意义。迄今为止，创建此类致癌融合基因的机制尚不清楚。先前的研究报道了在人类前列腺细胞中存在一种未被认识的RNA介导机制，其中嵌合RNA的表达以序列依赖性方式诱导特定的基因融合。一个尚未解决的基本问题是，这种RNA介导的基因融合机制是否具有普遍性，或者是否是前列腺细胞特有的特殊情况。在这项研究中，研究人员证明，在人类子宫内膜间质细胞中表达设计的嵌合RNA导致JAZF1-SUZ12的形成，这是在LG-ESS中常见的癌症融合基因。这一过程由所涉及的嵌合RNA的序列决定，并被雌激素或孕激素抑制。此外，是反义而非正义嵌合RNA有效地驱动JAZF1-SUZ12基因融合。诱导的融合基因在RNA和基因组DNA水平上得到验证。设计的嵌合RNA在子宫内膜细胞中驱动和再现JAZF1-SUZ12基因融合的能力代表了RNA介导基因融合的另一个独立案例，表明RNA介导的基因组重组是哺乳动物细胞中的一种允许机制。这些结果可能对RNA在基因组稳定性中的作用以及与癌症融合基因形成相关的早期疾病机制具有重要意义[5]。

在低级别子宫内膜间质肉瘤（ESS）中存在一种新的CDKN1A-JAZF1融合基因。研究人员报告了一种来自腹壁子宫内膜异位症的LG-ESS，其中包含一个新的CDKN1A-JAZF1融合基因。一名40岁的女性在两次剖腹产后疤痕附近的腹壁上出现了一个5.5厘米的肿块。组织学上，肿瘤表现出明显的舌状突起进入周围组织，显示梭形细胞呈多结节生长模式，偶尔围绕小动脉旋转。免疫组织化学上，肿瘤细胞对CD10、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）呈阳性，平滑肌肌动蛋白（SMA）、CD117、CyclinD1呈阴性。此外，还报道了在CDKN1A 5'端外显子1（NM_000389.5）和JAZF1 3'端外显子5（NM_175,061,3）之间以前未描述的基因融合。ESS的报道表明，没有月经相关的快速生长的腹壁肿块应立即进行评估和治疗。此外，我们扩展了LG-ESS的分子景观[6]。

JAZF1、YWHAE和BCOR基因易位在原发性的子宫外低级别和高级别子宫内膜间质肉瘤中发生。JAZF1易位是LG ESS中最常见的遗传改变，而YWHAE和BCOR易位在HG ESS中常见。原发性的子宫外ESS很少见，关于这些肿瘤的分子改变的数据有限。研究人员收集了包括8例LG-ESS和5例HG-ESS在内的原发性的子宫外ESS病例。使用苏木精和伊红染色和免疫组织化学染色观察组织形态并分析相关蛋白表达。使用荧光原位杂交（FISH）技术探索JAZF1、YWHAE和BCOR重排。在LG-ESS中，肿瘤细胞类似于正常的增殖期子宫内膜间质细胞；CD10、雌激素受体和孕激素受体在所有8例中表达。在HG-ESS中，肿瘤细胞具有均匀的HG圆形和/或梭形形态，有时伴有LG成分；CD10在一例中完全表达，在4例中局灶性表达；BCOR在所有5例中表达，Cyclin D1在5例中的4例表达。FISH分析显示，在8例LG-ESS中有一例（12.5%）发生JAZF1易位。在5例HG-ESS中，有4例发生YWHAE易位，阳性率为80%。所有5例中均未检测到BCOR易位。在子宫外LG-ESS中，JAZF1重排的发生率明显低于子宫内LG-ESS。这一结果限制了JAZF1易位在诊断中的价值。YWHAE重排是子宫外HG-ESS中常见的遗传改变。需要进一步研究来证实这些发现，尤其是在LG-ESS中[7]。

JAZF1是2型糖尿病相关的重要代谢调节因子。过度的肥胖和代谢性炎症是2型糖尿病（T2DM）的关键危险因素。JAZF1已被鉴定为一种新的转录共因子，具有调节葡萄糖和脂质稳态以及炎症的功能。JAZF1通过与其他核受体和蛋白激酶的相互作用参与T2DM的代谢过程。此外，来自全基因组关联研究（GWAS）的越来越多的证据表明，JAZF1多态性与T2DM密切相关。在这篇综述中，研究人员更新了JAZF1的最新研究进展，并讨论了其在T2DM中的调控网络。还讨论了JAZF1多态性与T2DM之间的关联。提供的信息对于指导未来的研究以及基于JAZF1的T2DM疗法的设计具有重要意义[8]。

JAZF1是维持代谢应激下核糖体生物合成和功能的基因。胰腺β细胞对代谢应激期间胰岛素需求增加的反应能力取决于核糖体的适当稳态和功能。胰岛素分泌的过度和长期刺激可以引起内质网（ER）应激、未折叠蛋白反应和β细胞凋亡。研究发现，糖尿病易感基因JAZF1是核糖体生物合成、全球蛋白质和胰岛素翻译的关键转录调节因子。JAZF1被排除在细胞核外，其表达水平在代谢应激和糖尿病时降低。Jazf1基因的遗传缺失导致蛋白质合成的全球性受损，这是由核糖体蛋白合成、核糖体RNA加工和氨基酰合成酶表达缺陷介导的，从而导致ER应激并增加β细胞对凋亡的易感性。重要的是，JAZF1功能和其多效作用在T2D小鼠的胰岛中受损，以及在暴露于代谢应激的人胰岛中受损。这项研究确定了JAZF1是β细胞代谢应激的关键介质[9]。

JAZF1、CAPN10和ADCY5基因多态性与妊娠期糖尿病患者的胎盘表达相关。妊娠期糖尿病（GDM）是一种在妊娠期间发生的碳水化合物不耐受。这种疾病可能导致各种母体和新生儿并发症，因此早期诊断非常重要。由于2型糖尿病和GDM的发病机制相似，因此通常在GDM中研究与2型糖尿病相关的基因变异。这项研究的目的是检查ADCY5（rs11708067、rs2877716）、CAPN10（rs2975760、rs3792267）和JAZF1（rs864745）基因多态性与GDM之间的关联，以及确定这些基因在胎盘中的表达。这项研究包括272名患有GDM的孕妇和348名葡萄糖耐量正常的孕妇。GDM的诊断基于24-28周孕龄时进行的75克口服葡萄糖耐量试验（OGTT），根据国际糖尿病和妊娠研究组（IADPSG）的标准。孕妇正常碳水化合物耐量和GDM孕妇之间ADCY5基因（rs11708067、rs2877716）和CAPN10基因（rs2975760、rs3792267）多态性的分布没有统计学上的显著差异。研究结果表明，在GDM孕妇的胎盘组织中，JAZF1和ADCY5基因的表达显著增加，而CAPN10基因的表达没有显著差异。此外，GDM孕妇中JAZF1基因rs864745 C等位基因的携带频率较低，与GDM的CC + CT和TT（OR = 0.60，95% CI = 0.41-0.87，p = 0.006）和C与T（OR = 0.75，95% CI = 0.60-0.95，p = 0.014）相比。这些结果表明，JAZF1和ADCY5基因在GDM孕妇的胎盘组织中表达增加，以及JAZF1 rs864745基因多态性C等位基因对孕妇GDM发展的保护作用[10]。

综上所述，JAZF1基因在多种生物学过程中发挥重要作用，包括细胞分化、代谢和肿瘤发生。JAZF1基因的突变和表达异常与多种疾病的发生发展密切相关，包括肿瘤、糖尿病、肥胖等。进一步研究JAZF1基因的功能和调控机制，有助于深入理解其在疾病发生中的作用，并为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。