Fbxw8-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Fbxw8-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-07480

品系全称

C57BL/6JCya-Fbxw8em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-231672-Fbxw8-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Fbxw8-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-07480) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
F-box and WD-40 domain protein 8
基因别称
4930438M06Rik,FBW6,FBW8,FBXO29,Fbx29
染色体号
Chr 5 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_172721 | Ensembl: ENSMUST00000049474
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 4
敲除长度
~1.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1923041Mice homozygous for a null allele display partial late embryonic lethality with embryonic growth retardation and abnormal placental morphology.
Fbxw8,也称为F-box蛋白,是Skp1-cullin-F-box蛋白复合体(SCF复合体)的组成部分,属于F-box家族的一员。F-box蛋白是一类能够与Skp1和Cul蛋白结合的蛋白质,是泛素化过程中的重要调节因子。泛素化是一种重要的蛋白质修饰过程,通过将泛素分子添加到蛋白质上,可以调节蛋白质的降解、定位和活性。Fbxw8在多种生物学过程中发挥重要作用,包括细胞周期调控、细胞生长、分化和凋亡。

Fbxw8在多种组织中都有表达,但在骨骼肌、软骨和肺组织中表达水平较高。Fbxw8的缺失会导致小鼠胚胎和胎盘的生长迟缓,并且在出生后仍然保持较小的体型。此外,Fbxw8的缺失还会导致胰岛素样生长因子结合蛋白1(IGFBP1)和IGFBP2的表达水平升高,进一步证实了Fbxw8在生长控制中的重要作用[1]。

Fbxw8在人类绒毛膜癌JEG-3细胞的增殖中也发挥着重要作用。Fbxw8的沉默会抑制JEG-3细胞的生长,并导致细胞周期阻滞在G2/M期。Fbxw8的过表达则会导致相反的效果,促进细胞的增殖。这些结果表明,Fbxw8在人类绒毛膜癌细胞的增殖中起着关键作用,尤其是在G2/M期过渡中[2]。

Fbxw8还通过限制β-TrCP1的功能来调节细胞周期进展的G1和S期。β-TrCP1是一种F-box蛋白,能够控制多种重要的细胞周期调节蛋白的表达水平。Fbxw8通过泛素化降解β-TrCP1,在MAPK通路依赖的方式下,维持β-TrCP1的表达水平。Fbxw8对β-TrCP1的调节对于Cdc25A介导的细胞周期从G1期到S期的转变以及S期的DNA损伤修复至关重要[3]。

Fbxw8对于Cul1-Cul7复合物的形成和胎盘的发育至关重要。Cul1和Cul7是两种Cul蛋白,与Fbxw8共同组成SCF复合体。Fbxw8的缺失会导致Cul7无法与Cul1结合,进而导致胚胎和胎盘的生长迟缓。这些结果表明,Fbxw8在Cul1-Cul7复合物的形成和胎盘的发育中发挥着重要作用[4]。

Fbxw8的表达受到氧张力的影响。在缺氧条件下,Fbxw8的表达水平会降低,这可能与胎儿生长受限(IUGR)的发生有关。Fbxw8和Cul7的表达在绒毛膜细胞中受到复杂的调节,Fbxw8的表达与妊娠年龄呈负相关。这些结果表明,Fbxw8和Cul7的表达调节可能与绒毛膜细胞的更新有关,进而影响胎儿生长受限的发生[5]。

FBXW7是一种F-box蛋白,与NOTCH信号通路相互作用。FBXW7通过控制NOTCH蛋白的半衰期,维持组织中的NOTCH蛋白水平。NOTCH信号通路在维持正常组织稳态中起着重要作用。FBXW7和NOTCH的表达水平异常可能会导致不良预后和患者的不良结局。FBXW7-NOTCH轴在肿瘤发生和进展中发挥着重要作用,并且FBXW7可以作为肿瘤的有效的诊断标记[6]。

Fbxw8和PARK2是两种泛素化连接酶,它们都被ATXN2的PolyQ扩张所捕获,并转化为不溶性状态。然而,只有Fbxw8的表达受到ATXN2扩张的调节。FBXW8的表达上调与ATXN2扩张相关,这表明FBXW8可能参与了ATXN2的降解。FBXW8的表达在周围组织中,如血液中,可能对临床诊断有用[7]。

Fbxw8的表达与海马体积有关。在海马体积的关联研究中,发现Fbxw8基因的变异与海马体积有关。这表明Fbxw8可能在海马体积的调节中发挥作用,进而影响认知功能和痴呆的风险[8]。

Fbxw8还能够促进造血祖细胞激酶1(HPK1)的降解。HPK1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,在超过95%的胰腺癌中通过泛素化降解而丢失。Fbxw8通过26S蛋白酶体促进HPK1的泛素化和降解。HPK1的泛素化需要其激酶活性和自身磷酸化。野生型蛋白磷酸酶4(PP4)可以抑制Fbxw8与HPK1的结合以及Fbxw8介导的HPK1泛素化。此外,Thr-355是HPK1的一个关键PP4去磷酸化位点,通过该位点,CUL7/Fbxw8泛素化连接酶和PP4调节HPK1的稳定性。Fbxw8的敲低可以恢复HPK1的表达,并抑制胰腺癌细胞的增殖。这表明Fbxw8通过促进HPK1的降解来抑制HPK1的活性,进而促进胰腺癌细胞的增殖[9]。

miR-218是一种microRNA,能够通过靶向Fbxw8抑制人类绒毛膜癌JEG-3细胞的增殖。miR-218的表达水平在人类绒毛膜癌细胞系中降低,而Fbxw8的表达水平升高。过表达miR-218可以抑制细胞周期的G2/M期,降低cyclin A的蛋白水平,并上调p27的表达水平。相反,Fbxw8的过表达可以部分挽救miR-218的效果,促进细胞增殖,降低G2/M期细胞的比例,上调cyclin A的表达水平,并抑制p27的蛋白水平。这些结果表明,miR-218通过miR-218/Fbxw8轴来调节JEG-3细胞的增殖,并可能成为人类绒毛膜癌的新的治疗靶点[10]。

综上所述,Fbxw8是一种重要的F-box蛋白,参与调节细胞周期、细胞生长、分化和凋亡等生物学过程。Fbxw8在多种疾病中发挥着重要作用,包括胎儿生长受限、肿瘤和神经退行性疾病。此外,Fbxw8的表达还受到氧张力和microRNA的调节。Fbxw8的研究有助于深入理解F-box蛋白的功能和调节机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Tsutsumi, Takeya, Kuwabara, Hiroshi, Arai, Takehiro, Xiao, Yonghong, Decaprio, James A. 2007. Disruption of the Fbxw8 gene results in pre- and postnatal growth retardation in mice. In Molecular and cellular biology, 28, 743-51. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17998335/
2. Lin, Ping, Fu, Jiejun, Zhao, Binjiahui, Wang, Hongmei, Yu, Xiaoguang. 2010. Fbxw8 is involved in the proliferation of human choriocarcinoma JEG-3 cells. In Molecular biology reports, 38, 1741-7. doi:10.1007/s11033-010-0288-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20878477/
3. Islam, Sehbanul, Dutta, Parul, Chopra, Kriti, Chauhan, Radha, Santra, Manas Kumar. 2021. FBXW8 regulates G1 and S phases of cell cycle progression by restricting β-TrCP1 function. In The FEBS journal, 288, 5474-5497. doi:10.1111/febs.15828. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33742524/
4. Tsunematsu, Ryosuke, Nishiyama, Masaaki, Kotoshiba, Shuhei, Kamura, Takumi, Nakayama, Keiichi I. . Fbxw8 is essential for Cul1-Cul7 complex formation and for placental development. In Molecular and cellular biology, 26, 6157-69. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16880526/
5. Kar, Rohan, Jha, Saurabh Kumar, Ojha, Shreesh, Dua, Kamal, Jha, Niraj Kumar. 2021. The FBXW7-NOTCH interactome: A ubiquitin proteasomal system-induced crosstalk modulating oncogenic transformation in human tissues. In Cancer reports (Hoboken, N.J.), 4, e1369. doi:10.1002/cnr2.1369. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33822486/
6. Fahlbusch, Fabian B, Dawood, Yousif, Hartner, Andrea, Rascher, Wolfgang, Dötsch, Jörg. 2012. Cullin 7 and Fbxw 8 expression in trophoblastic cells is regulated via oxygen tension: implications for intrauterine growth restriction? In The journal of maternal-fetal & neonatal medicine : the official journal of the European Association of Perinatal Medicine, the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies, the International Society of Perinatal Obstetricians, 25, 2209-15. doi:10.3109/14767058.2012.684166. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22524683/
7. Halbach, Melanie Vanessa, Stehning, Tanja, Damrath, Ewa, Başak, A Nazlı, Auburger, Georg. 2015. Both ubiquitin ligases FBXW8 and PARK2 are sequestrated into insolubility by ATXN2 PolyQ expansions, but only FBXW8 expression is dysregulated. In PloS one, 10, e0121089. doi:10.1371/journal.pone.0121089. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25790475/
8. Bis, Joshua C, DeCarli, Charles, Smith, Albert Vernon, Ikram, M Arfan, Seshadri, Sudha. 2012. Common variants at 12q14 and 12q24 are associated with hippocampal volume. In Nature genetics, 44, 545-51. doi:10.1038/ng.2237. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22504421/
9. Wang, Hua, Chen, Yue, Lin, Ping, Tan, Tse-Hua, Wang, Huamin. 2013. The CUL7/F-box and WD repeat domain containing 8 (CUL7/Fbxw8) ubiquitin ligase promotes degradation of hematopoietic progenitor kinase 1. In The Journal of biological chemistry, 289, 4009-17. doi:10.1074/jbc.M113.520106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24362026/
10. Shi, Dazun, Tan, Zhihui, Lu, Rong, Yang, Wenqing, Zhang, Yi. 2014. MicroRNA-218 inhibits the proliferation of human choriocarcinoma JEG-3 cell line by targeting Fbxw8. In Biochemical and biophysical research communications, 450, 1241-6. doi:10.1016/j.bbrc.2014.06.094. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24973709/