Alkbh2-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Alkbh2-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-07475

品系全称

C57BL/6JCya-Alkbh2em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-231642-Alkbh2-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Alkbh2-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-07475) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
alkB homolog 2, alpha-ketoglutarate-dependent dioxygenase
基因别称
9530023G02,Abh2,mABH2
染色体号
Chr 5 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_175016.3 | Ensembl: ENSMUST00000053657
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3
敲除长度
~699 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2141032Homozygous null mice are viable and overtly normal but show progressive accumulation of 1-methyladenine (1meA) in their genomic DNA due to impaired DNA repair. Mutant MEFs fail to remove methyl methane sulfate (MMS)-induced 1meA from genomic DNA and showincreased cytotoxicity after MMS exposure.
ALKBH2(AlkB同源2)是一种重要的DNA修复酶,属于AlkB家族,负责修复DNA中的N1-甲基腺嘌呤(N1-mA)、N3-甲基胞嘧啶(N3-mC)和1,N6-乙撑腺嘌呤(1,N6-ethenoadenine)等损伤。这些损伤可以由多种因素引起,包括细胞代谢过程中的内源性和外源性的烷基化物质。ALKBH2通过直接识别并修复这些损伤,保护基因组免受损伤和突变,从而维持基因组的稳定性。

ALKBH2在多种癌症中发挥重要作用,包括成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)、乳腺癌、结直肠癌、膀胱癌和胶质母细胞瘤等。研究表明,ALKBH2在这些癌症中的表达水平和功能可能与肿瘤的发生、发展和治疗密切相关。

在成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)中,ALKBH2的表达水平在无症状的HTLV-1感染者中显著或提示性降低,但在急性型ATL患者中恢复,这与HTLV-1基础亮氨酸拉链因子基因的表达相关。此外,ALKBH2和ALKBH3的pre-mRNA表达在HTLV-1感染者中显著抑制,但在健康对照组中则未发现[1]。这表明ALKBH2在ATL的发生发展中可能具有潜在的作用。

在乳腺癌中,ALKBH3基因,而非ALKBH2,经历了CpG启动子甲基化和转录沉默。研究发现,在265例原发性乳腺癌中,有72例(27%)出现ALKBH3启动子甲基化异常升高。此外,ALKBH3启动子甲基化程度越高,患者乳腺癌特异性生存时间越短[2]。这表明ALKBH3可能在乳腺癌的发生发展中发挥重要作用。

在结直肠癌中,ALKBH2的表达水平显著上调。研究显示,ALKBH2的抑制可以降低结直肠癌细胞增殖和侵袭能力,抑制上皮-间质转化(EMT),并增加E-钙粘蛋白的表达,减少N-钙粘蛋白的表达。此外,ALKBH2的抑制还可以通过调节B细胞特异性MoMLV插入位点1(BMI1)和下游的NF-κB通路来减轻结直肠癌的恶性程度[3]。

在非小细胞肺癌(NSCLC)中,ALKBH2的抑制可以增加细胞对顺铂的敏感性。研究发现,单独的ALKBH2沉默并未诱导细胞凋亡或减弱H1299细胞的生长潜力,但与顺铂联合治疗可以显著抑制细胞生长并诱导细胞凋亡[4]。

ALKBH2作为一种直接DNA修复酶,在识别和修复DNA损伤方面具有独特的功能。研究发现,ALKBH2通过探测碱基对稳定性来识别DNA损伤,并且不需要特定的损伤检查位点,这有助于防止其他糖基化酶的假阳性碱基切割[5]。此外,基于寡核苷酸支架的荧光探针可以直接测量ALKBH2的修复活性,为药物发现和临床诊断提供了新的工具[6]。

在膀胱癌中,ALKBH2的表达水平显著升高。研究发现,抑制ALKBH2可以降低膀胱癌细胞中MUC1的表达,并诱导G1细胞周期阻滞。此外,ALKBH2的抑制还可以通过增加E-钙粘蛋白的表达和减少波形蛋白的表达来抑制EMT,从而抑制膀胱癌的进展[7]。

在胶质母细胞瘤中,ALKBH2的表达水平也显著升高。研究发现,ALKBH2的表达水平在GBM细胞系和人类GBM中都很丰富,并且替莫唑胺处理后ALKBH2的表达水平会增加。此外,ALKBH2的过表达可以增强GBM细胞对替莫唑胺和甲基甲烷磺酸盐的耐药性,而ALKBH2的敲低可以增加GBM细胞对替莫唑胺和甲基甲烷磺酸盐的敏感性[8]。

此外,ALKBH2还与胸主动脉夹层(TAD)的发生发展相关。研究发现,ALKBH2和YTHDC1在TAD样本中表达显著升高,而miR-16-5p的表达则降低。抑制miR-16-5p可以增强平滑肌细胞的增殖和细胞活力,并抑制NLRP3介导的细胞焦亡[9]。

综上所述,ALKBH2在多种癌症和疾病中发挥重要作用,包括ATL、乳腺癌、结直肠癌、膀胱癌、胶质母细胞瘤和胸主动脉夹层等。ALKBH2在DNA修复、细胞增殖、侵袭、EMT和细胞焦亡等方面具有潜在的功能。因此,ALKBH2可能成为治疗这些疾病的新靶点。

参考文献:
1. Wada, Yuji, Naito, Tadasuke, Fukushima, Takuya, Saito, Mineki. 2024. Evaluation of ALKBH2 and ALKBH3 gene regulation in patients with adult T-cell leukemia/lymphoma. In Virology journal, 21, 316. doi:10.1186/s12985-024-02590-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39633427/
2. Stefansson, Olafur Andri, Hermanowicz, Stefan, van der Horst, Jasper, Gudjonsson, Thorkell, Sigurdsson, Stefan. 2017. CpG promoter methylation of the ALKBH3 alkylation repair gene in breast cancer. In BMC cancer, 17, 469. doi:10.1186/s12885-017-3453-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28679371/
3. Ke, Bingxin, Ye, Kejun, Cheng, Shaobing. 2020. ALKBH2 inhibition alleviates malignancy in colorectal cancer by regulating BMI1-mediated activation of NF-κB pathway. In World journal of surgical oncology, 18, 328. doi:10.1186/s12957-020-02106-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33302959/
4. Wu, Shuang-shuang, Xu, Wei, Liu, Shan, Liu, Shi-feng, Wu, Jian-qing. 2011. Down-regulation of ALKBH2 increases cisplatin sensitivity in H1299 lung cancer cells. In Acta pharmacologica Sinica, 32, 393-8. doi:10.1038/aps.2010.216. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21278781/
5. Yi, Chengqi, Chen, Baoen, Qi, Bo, Yang, Cai-Guang, He, Chuan. 2012. Duplex interrogation by a direct DNA repair protein in search of base damage. In Nature structural & molecular biology, 19, 671-6. doi:10.1038/nsmb.2320. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22659876/
6. Wilson, David L, Beharry, Andrew A, Srivastava, Avinash, O'Connor, Timothy R, Kool, Eric T. 2018. Fluorescence Probes for ALKBH2 Allow the Measurement of DNA Alkylation Repair and Drug Resistance Responses. In Angewandte Chemie (International ed. in English), 57, 12896-12900. doi:10.1002/anie.201807593. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30098084/
7. Fujii, Tomomi, Shimada, Keiji, Anai, Satoshi, Fujimoto, Kiyohide, Konishi, Noboru. 2013. ALKBH2, a novel AlkB homologue, contributes to human bladder cancer progression by regulating MUC1 expression. In Cancer science, 104, 321-7. doi:10.1111/cas.12089. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23279696/
8. Xu, Ke, Li, Feng, Xiong, Liang, Yang, Shengyong, Li, Linli. 2024. Discovery and structure-activity relationship study of nicotinamide derivatives as DNA demethylase ALKBH2 inhibitors. In European journal of medicinal chemistry, 282, 117054. doi:10.1016/j.ejmech.2024.117054. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39571461/
9. Johannessen, Tor-Christian Aase, Prestegarden, Lars, Grudic, Amra, Tysnes, Berit Bølge, Bjerkvig, Rolf. 2012. The DNA repair protein ALKBH2 mediates temozolomide resistance in human glioblastoma cells. In Neuro-oncology, 15, 269-78. doi:10.1093/neuonc/nos301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23258843/