Chfr-flox 基因敲除小鼠

Chfr基因，即Checkpoint with Forkhead and Ring Finger domains基因，编码一种在细胞周期调控中发挥关键作用的蛋白质。这种蛋白质主要在细胞分裂的前期对细胞周期的进程进行监控，当细胞暴露于微管破坏剂如诺考达唑和紫杉醇时，Chfr基因的表达能够引发细胞周期的延迟。Chfr基因的表达在正常人类组织中普遍存在，并且在人类和小鼠之间高度保守。Chfr基因的表达受细胞周期调节，依赖于其泛素连接酶活性。Chfr蛋白的直接靶点是Polo样激酶1（Plk1）。Chfr通过泛素化Plk1来延迟Cdc25C磷酸酶的激活和Weel激酶的失活，进而导致Cdc2的激活延迟。在人类某些癌细胞系中，Chfr基因的表达或功能丧失，导致这些细胞在微管应激下无法延迟进入中期。然而，表达野生型Chfr的正常原代细胞和肿瘤细胞系在中心体分离被微管应激抑制时表现出延迟进入中期的现象。在肿瘤细胞系中，Chfr功能的恢复可以恢复细胞周期延迟，并提高细胞对微管应激的生存能力。因此，Chfr定义了一个在细胞受到微管应激时延迟进入中期的检查点。Chfr基因和蛋白质的结构的进展以及Chfr蛋白的影响被综述[3]。

Chfr基因在多种癌症中表现出异常的甲基化或下调，与肿瘤的发生和发展密切相关。例如，在胃癌中，Chfr基因的甲基化与胃癌的风险增加显著相关[1]。在B细胞非霍奇金淋巴瘤中，Chfr基因的表达水平降低，并且与疾病的进展和预后相关[2]。此外，在结直肠癌中，Chfr基因的表达水平降低与对紫杉醇治疗的敏感性相关[4]。在急性髓细胞性白血病中，Chfr基因的表达水平降低与不良预后相关，并且可以作为独立的预后生物标志物[5]。Chfr基因的异常甲基化或下调可能通过影响细胞周期的调控，促进肿瘤的发生和发展。Chfr基因的异常表达或甲基化可能成为癌症诊断和治疗的潜在靶点。